Фармацевтический анализ производных пиридина (никотиновая кислота)
Содержание
Введение
Латинское
и русское название. Формула
Фармакологическое
действие
Физические
и химические свойства
Синтез
Контроль
качества лекарственного сырья
Определение
подлинности
Количественное
определение
Применение
в медицине
Заключение
Список
источников и литературы
Приложения
Приложение
1. Выдержка из книги Постников Н.М. «Методы получения химических реактивов и
препаратов Выпуск 4, 5»
Приложение
2. Выдержка из книги Шапиро Д.К. «Практикум по биологической химии»
Приложение
3. Выдержка из книги Вольфкович С.И. «Общая химическая технология Том 2»
<#"906133.files/image001.gif">
Фармакологическое действие
Никотиновая кислота представляет
собой витаминное, гиполипидимическое и противопелларгическое средство. В
организме никотиновая кислота превращается в никотинамид
<https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BD%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D0%B4>,
который связывается с коферментами кодегидрогеназы I и II (НАД
<https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%90%D0%94> и НАДФ
<https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%90%D0%94%D0%A4>), переносящими
водород, участвует в метаболизме жиров, белков, аминокислот, пуринов, тканевом
дыхании, гликогенолизе, процессах биосинтеза.
Нормализует концентрацию липопротеинов
<https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9B%D0%B8%D0%BF%D0%BE%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%B8%D0%BD%D1%8B>
крови <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D1%80%D0%BE%D0%B2%D1%8C>. В
больших дозах (3-4 г/сут) снижает концентрацию общего холестерина <https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A5%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%BD>,
уменьшает индекс холестерин/фосфолипиды. Гипохолестеринемический эффект
проявляется через несколько дней, снижение триглицеридов - через несколько
часов после приема. Вместе с тем, клинические испытания терапии статинами
<https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B8%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%BF%D0%B8%D0%B4%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5_%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B>
в комбинации с высокими дозами никотиновой кислоты, проводившиеся, показали,
что, хотя у пациентов, принимавших никотиновую кислоту вместе со статином
наблюдалось повышение уровня ЛПВП и снижение уровня триглицеридов по сравнению
с пациентами, принимавшими только статин, частота сердечных приступов в обеих
группах не отличалась.
Никотинамид, в отличие от
никотиновой кислоты, не оказывает выраженного сосудорасширяющего действия, и
при его применении не наблюдается покраснения кожных покровов и чувства прилива
крови к голове.
Также никотиновая кислота:
Уменьшает вязкость крови,
способствует её текучести.
Повышает содержание в крови
соматотропного (анаболитического) гормона. Внутривенное введение никотиновой
кислоты сильно стимулирует надпочечники, что используется даже для купирования
приступа бронхиальной астмы, а также повышения противоаллергического и
противовоспалительного потенциала организма.
За счёт сосудорасширяющего действия
снижает артериальное давление и оказывает заметное общетонизирующее и
общеукрепляющее действия.
Сильно повышает кислотность
желудочного сока, усиливает работу всех желез. Однако при язве желудка и
12-перстной кишки принимать его нежелательно.
За счёт стимуляции синтеза
серотонина усиливает процессы внутреннего торможения в центральной нервной
системе, что позволяет использовать этот метод для лечения нервозов и
депрессии. Кроме этого, приём витамина может снять болезненную тягу к алкоголю
и курению.
Физические и химические свойства
Никотиновая кислота чистом виде
представляет собой бесцветные кристаллы игольчатой формы, легко растворимые в
воде и спирте. Она термостабильна и сохраняет свою биологическую активность при
кипячении и автоклавировании. Устойчива к воздействию света, кислорода воздуха
и щелочей.
Молярная масса = 123,11 г/моль.
Никотиновая кислота имеет амфотерный
характер ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства) и
подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные свойства).
Никотиновая кислота образует соли с кислотами и основаниями, никотинаты серебра
и меди (II) нерастворимы в воде, на осаждении никотината меди из раствора
основан гравиметрический метод определения никотиновой кислоты.
Никотиновая кислота легко
алкилируется по пиридиновому атому азота, при этом образуются внутренние
четверичные соли - бетаины, некоторые из которых встречаются в растениях. Так,
тригонеллин - бетаин N-метилникотиновой кислоты - содержится в семенах
пажитника, гороха, кофе и ряда других растений. Реакции никотиновой кислоты по
карбоксильной группе типичны для карбоновых кислот: она образует галогенангидриды,
сложные эфиры, амиды и т.д. Амид никотиновой кислоты входит в состав кофактора
кодегидрогеназ, ряд амидов никотиновой кислоты нашел применение в качестве
лекарственных средств (никетамид, никодин).
Синтез
Сейчас разработано множество способов
синтезировать никотиновую кислоту. Я перечислю основные на сегодняшний день
способы добычи витамина РР.
Синтез никотиновой кислоты из
никотина осуществляют окислением азотной кислотой. (Приложение 1)
Синтез никотиновой кислоты из
р-пиколина. (Приложение 1)
Метод синтеза никотиновой кислоты и
ее амида парофазным окислительным аммонолизом весьма перспективен. Однако
технология этого метода находится в начальной стадии развития и пока еще не
обеспечивает приемлемый выход целевого продукта. (Приложение 2)
Обычно используемыми путями синтеза
никотиновой кислоты являются окисление 3-метилпиридина ( р-пиколина), никотина
или окисление с последующим декарбоксилированием хинолина или 2-метил -
5-этилпиридина. Известны другие способы получения никотиновой кислоты (например,
окислением анабазина через никотиннитрил, получаемый из 3-бром-пиридина или
3-пиридинсульфокислоты), однако они препаративно менее удобны или исходят из
труднодоступного сырья. (Приложение 3)
Контроль качества лекарственного
сырья
Все без исключения лекарственные
препараты, допущенные к продаже через аптечную сеть, проходят обязательный
контроль качества.
Химическая чистота.
Для проверки химической чистоты
обращают внимание на процентное содержание посторонних примесей и их состав.
Лекарственное вещество не должно содержать даже незначительное количество
вредных для здоровья веществ.
Точное соответствие химического
состава.
Каждая лекарственная форма должна
содержать точное количество заявленного действующего вещества. Контроль
качества лекарственных средств включает не только исследование на точное
химическое соответствие тому, что заявлено, но и определение количества
действующего вещества в каждой ампуле или таблетке.
Безопасность всех ингредиентов.
Многие лекарственные формы, к числу
которых относятся таблетки, свечи, сиропы, микстуры, имеют сложный состав. В
ходе контроля качества лекарственных препаратов проводится тщательное
исследование всех дополнительных ингредиентов.
Качество упаковки.
От качества упаковки зависит не
только удобство в процессе транспортировки, хранения, продажи и использования
медикаментов, но и срок годности.
Контроль качества лекарственных
средств включает в себя процедуры по отбору проб, проведению органолептических,
гигиенических, химических, микробиологических, радиологических и иных
исследований. Главная цель всей сложной системы контроля качества состоит в
недопущении к использованию медикаментов, не соответствующих утвержденным
стандартам.
Определение подлинности
1. Растворяют 0,01-0,02 г препарата
при нагревании в 3 мл воды. К теплому раствору приливают 3 капли уксусной
кислоты и 1 мл 5%-ного раствора ацетата меди. Выпадает осадок синего цвета.
. В растворе никотиновой кислоты от
реактива Зонненшейна (фосфорно-молибденовая кислота) выпадает желтый осадок, а
от реактива Драгендорфа красный осадок.
. С пикриновой кислотой образуется
пикрат С6НБОа • C6H307N3, плавящийся при 214° с разложением.
. Никотиновая кислота и ее амид дают
с 2,4-динитрохлор-бензолом соли пиридиния, которые при действии щелочей
расщепляются с образованием производных глутаконового альдегида, окрашенных в
желто-красный цвет.
. В 100 мл воды растворяют 10 мг
никотиновой кислоты; 5 мл раствора выпаривают досуха на водяной бане в
стаканчике емкостью 30 мл, затем добавляют 1 мл 10%-ного спиртового раствора
2,4-ди-нитрохлорбензола и после 2-часового стояния при комнатной температуре
выпаривают снова досуха на водяной бане и держат еще в течение 10 минут при той
же температуре. После охлаждения до 25° к остатку приливают 10 мл охлажденного
до 10° 0,1%-ного спиртового раствора едкого натра. Раствор окрашивается в
интенсивный желто-красный цвет.
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
. Сульфат меди осаждает в нейтральной
среде осадок (C6H4О2N)Cu2; избыток меди определяется йодометрически.
Несколько порошков с содержанием
0,3-0,4 г (точная навеска) никотиновой кислоты растворяют в 25 мл
свежепрокипяченной горячей воды и по охлаждении нейтрализуют (индикатор -
фенолфталеин) сначала 0,5 н., а под конец 0,1 н. раствором едкого натра,
переливают в мерную 100 мл колбу, прибавляют 10 мл раствора медного купороса,
доводят до метки, перемешивают, дают стоять 10-15 минут и отфильтровывают через
сухой фильтр в сухую колбу. К 50 мл фильтрата в конической колбе с притертой
пробкой прибавляют 10 мл разведенной соляной кислоты, 2 г йодида калия,
закрывают пробкой и дают стоять в темном месте 10 минут. Выделившийся йод
титруют 0,1 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал), 1 мл
которого соответствует 0,02462 г никотиновой кислоты.
Проводится контрольный опыт.
Разность между вторым и первым титрованиями перечисляют на никотиновую кислоту.
. В отсутствии мешающих веществ
кислого или щелочного характера никотиновая кислота в спиртовом растворе может
быть оттитрована 0,1 н. раствором едкого натра (индикатор-фенолфталеин).
Вместо BrCN можно применять KSCN.
Растирают в ступке 10-20 штук драже,
взвесив для установления среднего веса, отбирают навеску в количестве 1-3 г на
технохимических весах и растворяют при нагревании в 10-15 мл перегнанной воды.
По охлаждении раствор переливают в мерный цилиндр, разбавляют водой с таким
расчетом, чтобы в 5 мл разведения содержалось 0,5-1 мг никотиновой кислоты,
хорошо перемешивают содержимое цилиндра и фильтруют через складчатый фильтр.
К 5 мл фильтрата в стаканчике
добавляют 1 каплю 2%-ного раствора щелочи, 2 мл роданбромидного раствора, 11 мл
спиртового раствора анилина х, хорошо перемешивают и оставляют на 1-2 часа.
После этого смесь отфильтровывают от выпавшего осадка и появившуюся желтую
окраску раствора сравнивают со стандартным раствором никотиновой кислоты в
колориметре Дюбоска, устанавливая стандартный раствор всегда на 10 мм.
Для приготовления стандартного
раствора навеску кристаллического никотин-амида или никотиновой кислоты
растворяют в горячей воде с таким расчетом, чтобы в 1 мл раствора содержался
точно 1 мг никотиновой кислоты. К 1 мл раствора в стаканчике добавляют 4 мл
воды и 1 каплю 2 н. раствора щелочи. В дальнейшем стандартный раствор
обрабатывают так же, как описано выше, и одновременно с испытуемым раствором.
Для приготовления роданбромидного
раствора в коническую колбочку с 10 мл н. раствора хит очески чистого роданида
калия добавляют 1 г бромида калия и после полного растворения - 1 мл соляной
кислоты (разведенной водой 1 : 1), а далее из бюретки прибавляют по каплям 2,5
мл брома (уд вес 3,2) при постоянном помешивании содержимого колбочки.
Приготовленный раствор используют
немедленно, не давая ему охладиться. Приготовляют раствор в вытяжном шкафу с
хорошей вентиляцией.
никотиновый
кислота пиридин витамин
Применение в медицине
Выпускают никотиновую кислоту в таблетках,
в виде раствора.
Витамин вводят внутривенно,
принимают внутрь, делают подкожные и внутримышечные уколы никотиновой кислоты.
Средство применяют для лечения и профилактики пеллагры, лечения легких форм
диабета, болезней сердца, язв ЖКТ, печени, энтероколита, гастрита с низкой
кислотностью, плохо заживающих поражений кожи, для снятия спазмов сосудов
мозга, рук и ног, почек.
Также средство включают в
комплексную терапию невритов лицевого нерва, атеросклероза, различных инфекций.
Никотиновую кислоту для профилактики
назначают взрослым по 15-25мг, детям 5-20мг в день.
Для лечения пеллагры взрослые
принимают никотиновую кислоту в таблетках по 100мг до четырех раз в день в
течение 15-20дн.
Можно вводить 1% раствор кислоты - 1
мл до двух раз в сутки на протяжении 10-15 дн. Детям дают 5-50 мг два или три
раза в день.
В качестве средства, расширяющего
сосуды при ишемическом инсульте, 1 мл никотиновой кислоты вводят внутривенно.
Внутримышечные и подкожные уколы никотиновой кислоты в отличие от внутривенного
введения болезненны. Для того чтобы избежать раздражения можно применить
натриевую соль никотиновой кислоты. Благодаря способности этого витамина
расширять сосуды, полезна никотиновая кислота для волос - она стимулирует их
рост. Для лечения волос раствор втирают в кожу головы на протяжении 30 дней, по
1 мл. Наносят раствор в чистом виде, на слегка влажные, вымытые волосы. Через
месяц лечения волос никотиновой кислотой наблюдается очищение кожи головы от
перхоти, укрепление корней, волосы отрастают на 4-6см. При необходимости курсы
втираний можно периодически повторять, с перерывами 15-20 дней.
Успешно используют никотиновую
кислоту для похудения. Коррекции веса способствует то, что витамин ускоряет
обмен веществ, помогает очистить сосуды, выровнять уровень холестерина, вывести
тяжелые металлы, токсины. Дозировка никотиновой кислоты для похудения для
каждого человека индивидуальна, и составляет 100-250 мг в сутки. Принимают
обычно никотиновую кислоту в таблетках, не больше 1гр в сутки, несколько раз в
день. Нормальной считается реакция на кислоту в виде покраснения кожи и прилива
жара. При повышенной кислотности секрета желудка принимают витамин
исключительно после еды.
Противопоказания.
Нельзя вводить витамин внутривенно
при гипертонии, не применяют средство при гиперчувствительности. При повышенной
индивидуальной чувствительности к средству можно заменить кислоту
никотинамидом, за исключением тех случаев, когда кислоту назначили в качестве
сосудорасширяющего средства.
Побочное действие.
При длительном применении - жировая
дистрофия печени, гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение
концентрации в крови АСТ, ЛДГ, ЩФ, ощущение жара, гиперемия кожи (особенно лица
и шеи), головная боль, головокружение, астения.
В 2010 году журнал «World Journal of
Gastroenterology» опубликовал статью, в которой авторы обнаружили что
потребление ниацина может тормозить процесс сжигания жира. Исследователи
предположили, что это может быть также связано с бифазическими колебаниями
уровня глюкозы и инсулина в крови, что приводит к усилению аппетита и даже
увеличению веса.
Заключение
Никотиновая кислота считается очень важным
веществом, так как оно способствует нормальному течению многих биохимических
реакций. Оно улучшает работу внутренних органов, которые начинают эффективно
бороться с холестерином и липопротеидами. Это дополнительно защищает человека
от возможных заболеваний и помогает справиться с большими физическими
нагрузками.
Список источников и литературы
Березов
Т. Т., Коровкин Б. Ф. «Биологическая химия»
Шапиро
Д.К. «Практикум по биологической химии»
«Методы
получения химических реактивов и препаратов Т.4-5»
Постников
Н.М. «Методы получения химических реактивов и препаратов Выпуск 4, 5»
Приложение 1. Выдержка из книги Постников Н.М.
«Методы получения химических реактивов и препаратов Выпуск 4, 5»
Приложение 2. 
<#"906133.files/image005.gif">
Приложение 3. Выдержка из книги Вольфкович С.И.
«Общая химическая технология Том 2»
