Клеточный иммунный ответ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО
ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И
БИОТЕХНОЛОГИИ ИМЕНИ К.И.СКРЯБИНА»
Реферат
на
тему: Клеточный иммунный ответ
Кафедра Физиологии животных
Фирсова Наталия. 10 гр.2 ФВМ
Содержание
Введение
. Основные этапы клеточного
иммунного ответа
. Процессинг антигена
. Презентация
процессированного антигена
. Активация Т-хелпера первого
типа
. Действие активационных
цитокинов
. Эффекторное звено
клеточного иммунного ответа
Заключение
Введение
Клеточный иммунный ответ (cellular immune
response) [лат. immunis - свободный, избавленный от чего-либо] - иммунный ответ
организма на появление антигенов, осуществляемый Т-лимфоцитами (Т-клетками).
Эти иммунные клетки созревают в тимусе (поэтому так и названы) и по своей
функции делятся на цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы. В первоначальном
распознавании антигена рецепторами Т-клеток принимают участие
антигенпрезентирующие клетки. Активность Т-клеток направлена в первую очередь
против зараженной вирусом клетки организма, а также на защиту от грибов и
паразитов. Т-клетки принимают также активное участие в процессе отторжения
чужеродной ткани. Основной механизм элиминации чужеродных или инфицированных
клеток цитотоксическими Т-клетками осуществляется за счет синтеза и секреции
белков Fas-лигандов, обеспечивающих активацию апоптоза клеток-мишеней;
Т-хелперы участвуют в регуляции и формировании как клеточного, так и
гуморального иммунного ответа.
1. Основные этапы клеточного иммунного ответа
клеточный
иммунный антиген
При клеточном иммунном ответе деструкцию и
элиминацию причинного антигена осуществляют цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) и
активированные иммунной системой («нанятые» ею) лейкоциты воспалительной
реакции. Основные этапы клеточного иммунного ответа следующие (в кратком виде
они приведены на рис. 1):
v взаимодействие с антигеном антигенпрезентирующей
клетки (АПК), чаще - дендритной клетки или макрофага,
v процессинг антигена в АПК,
v презентация процессированного антигена
антигенпрезентирующей клеткой Т-хелперу (CD4-клетке),
v активация Т-хелперов первого типа и синтез ими
активационных цитокинов (ИЛ-2 и др.),
v действие активационных цитокинов, проявляющаяся
в активации и пролиферации соответствующего клона Т-киллера, а также в
активации («нанимании») лейкоцитов воспалительной реакции,
v эффекторное звено клеточного иммунного ответа -
уничтожение клеток, несущих комплекс [чужеродный пептид + МНС-I] ЦТЛ
(Т-киллерами), а также развитие иммунного воспаления, осуществляемое «нанятыми»
лейкоцитами,
v завершающие процессы (в случае успешной
деструкции и элиминации причинного антигена, т.е. эффективного иммунного
ответа) - супрессия иммунного ответа вследствие гибели активированных клеток, а
также ингибиции их активности, и появление клеток иммунологической памяти
(долгоживущих и не до конца дифференцированных Т-лимфоцитов).
Рис. 1. Общая схема клеточного иммунного ответа
. Процессинг антигена
Этим термином обозначаются те изменения, которые
происходят с антигеном внутри антигенпрезентирующей клетки (Рис.2).
Рис.2. Процессинг и презентация антигена
. Процессинг начинается с поглощения
антигена антигенпрезентирующей клеткой.. Затем происходит частичная
деградация антигена с вычленением эпитопов.. После этого в цитоплазме
АПК каждый вычлененный эпитоп соединяется с молекулой МНС и образуется
«процессированный антиген» - так называется комплекс [эпитоп + МНС].
. Презентация процессированного антигена
Вывод комплекса [эпитоп + МНС] на поверхностную
мембрану антигенпрезентирующей клетки называется презентацией антигена, а сам
этот комплекс обозначается как презентированный антиген (Рис.3).
А. Комплекс [эпитоп + МНС-II] презентируется
Т-хелперам (CD4-лимфоцитам).
Б. Комплекс [эпитоп + МНС-I] презентируется
Т-киллерам (CD8-лимфоцитам).
Рис. 3. Взаимодействие рецепторных и
корецепторных молекул при презентации АПК процессированного антигена Т-киллеру
(слева) и Т-хелперу (справа).
4. Активация Т-хелпера первого типа
Дивергенция иммунного ответа, т.е. выбор пути
его преимущественного осуществления -клеточного или гуморального,
осуществляется посредством выбора соответствующего типа Т-хелпера,
активируемого антигенпрезентирующей клеткой. Точнее, выбора того пути
активации, который будет избран для неактивного Т-хелпера (так называемого
«нулевого Т-хелпера» - Th0). В случае клеточного иммунного ответа нулевой
Т-хелпер активируется и дифференцируется в Т-хелпер первого типа (Th1), а в
случае гуморального иммунного ответа - в Т-хелпер второго типа (Th2). При этом
алгоритм активации Т-хелперов обоего типа практически идентичен, разница
заключается лишь в конкретном наборе цитокинов, продуцируемых активированным
Т-хелпером и, соответственно, в тех дальнейших событиях, которые этими
цитокинами обуславливаются. Поэтому разбираемый ниже процесс активации
Т-хелпера первого типа можно рассматривать и как алгоритм активации Т-хелпера
второго типа.
v Процесс активации Т-хелпера начинается с
получения им информационных сигналов от антигенпрезентирующей клетки.
Ø Первый информационный сигнал обусловлен
контактом при полном соответствии TcR Т-хелпера с презентированным антигеном на
поверхности АПК.
Ø Второй и последующие информационные
сигналы обусловлены корецепторными взаимодействиями Т-хелпера с АПК (включая
действие на Т-хелпер синтезируемого макрофагом интерлейкина-1).
v Эти информационные сигналы инициируют внутри
Т-хелпера определенные биохимические реакции.
v Продукты этих биохимических реакций активируют
транскрипцию определенных генов.
v Белки, синтез которых детерминируется этими
генами, обуславливают пролиферацию клона Т-хелпера (происходит так называемая
экспансия клона).
v Практически параллельно начинаются процессы
додиференцировки Т-хелперов.
v Во-первых, синтезируются определенные цитокины.
Ø Для активации Т-киллеров
(цитотоксических лимфоцитов).
Ø Для активации иммунного воспаления
(т.е. для «нанимания» осуществляющих его лейкоцитов).
v Во-вторых, на Т-хелперах данного клона
появляются (экспрессируются) специфические мембранные молекулы.
Ø Рецепторы для активационных
цитокинов, благодаря которым Т-хелперы резко усиливают свою чувствительность к
«сигналам активации».
Ø Других молекул межклеточного
взаимодействия.
. Действие активационных цитокинов
Активационные цитокины синтезируются всеми
клетками, участвующими в иммунном ответе. При клеточном иммунном ответе это
АПК, Т-хелперы, цитотоксические лимфоциты, лейкоциты воспалительной реакции. В
таком «перекрестном» действии иммунокомпетентных клеток и их партнеров
проявляется, в числе прочего, кооперативный механизм действия иммунной системы
(Рис.5)
v Эти цитокины вызывают активацию Т-киллеров,
принимающих участие в эффекторном звене клеточного иммунного ответа.
v Кроме этого, активационные цитокины стимулируют
развитие в зоне нахождения причинного антигена воспалительной реакции, которая,
наряду с действием Т-киллеров, и олицетворяет собой результат клеточного
иммунного ответа.
Рис. 5. Схема взаимодействия клеток в ходе
клеточного иммунного ответа (по Воробьеву А.А., 2002 г.)
. Эффекторное звено клеточного иммунного ответа
Как уже указывалось, эффекторным звеном
клеточного иммунного ответа является иммунное воспаление вкупе с
цитотоксической активностью Т-киллеров.
v Воспалительная реакция является нормальной
защитной реакцией макроорганизма на проникновение в него микроба, поэтому само
по себе воспаление является признаком наличия инфекционного процесса (хотя в
редких случаях и может развиться так называемое асептическое воспаление).
Термин «иммунное воспаление», которым обозначается одна из двух основных сторон
эффекторного звена клеточного иммунного ответа, означает, что воспалительная
реакция организована именно иммунной системой в помощь активированным в ходе
иммунного ответа цитотоксическим лимфоцитам. Закономерности развития
воспалительной реакции разбираются в курсе патологической физиологии.
v Что же касается механизмов уничтожения клеток,
несущих чужеродный антиген (клеток-мишеней), Т-киллерами (цитотоксическими
лимфоцитами), то они сводятся к двум основным процессам.
v Это, во-первых, внеклеточная цитотоксичность,
осуществляемой перфоринами.
Ø Перфорин представляет собой особый
протеин. В гранулах цитотоксических лимфоцитах он находится в виде ра
Ø творимого белка-предшественника.
Ø Будучи секретирован Т-киллером,
перфорин в течение нескольких секунд полимеризуется в мембране клетки-мишени
(липофильные участки наружу, гидрофобные - внутрь клетки) с образованием поры
диаметром 16 нм. В результате клетка-мишень разрушается в результате
осмотического лизиса (Рис.6).
Рис. 6 Осмотический лизис клетки-мишени как
результат воздействия на нее перфоринов, синтезированных цитотоксическими
лимфоцитами
Ø Через мембранную пору,
сформированную перфорином, внутрь клетки-мишени проникают секретируемые
цитотоксическим лимфоцитом гранзимы (сериновые протеазы), которые активируют в
клетке-мишени каспазы (особые ферменты - цистеиновые протеазы), которые в свою
очередь активируют эндонуклеазы, осуществляющие фрагментацию ДНК (кариорексис)
(Рис. 7), вслед за чем происходит выпочковывание апоптозных телец (фрагментов,
окруженных мембраной) и распад на них клетки без формирования воспалительной
реакции (т.е. продукты распада клетки не являются токсичными для
макроорганизма) (Рис. 8).
Рис. 7. Дефрагментация ДНК при апоптозе
Рис 8. Процесс апоптоза
Ø Взаимодействие комплекса [TCR + CD3]
с MHC-I на поверхности клетки-мишени приводит к включению в геноме ЦТЛ
механизма транскрипции гена, детерминирующего синтез Fas-лиганда, который затем
экспрессируется на поверхности ЦТЛ. На поверхности клетки-мишени находится
рецептор для Fas-лиганда - Fas-белок. Специфическое связывание Fas-белка с
Fas-лигандом активизирует Fas-белок, который, в свою очередь запускает процесс
активации каспаз (Рис.9).
Рис. 9. Запуск Т-киллером апоптоза клетки-мишени
вследствие экспрессии на нем Fas-лиганда и специфического взаимодействия
последнего с Fas-рецептором (Fas-белком) на поверхности клетки-мишени
Ø На организацию сигнала к апоптозу
для клетки-мишени цитотоксическому лимфоциту требуется не более 5 минут, после
чего он физически переходит к другой клетке-мишени. Т.е. ЦТЛ является серийным
киллером (Рис. 10).
Рис. 10. Серийный убийца - цитотоксический
лимфоцит (Т-киллер)
(на рисунке видно, что на поверхности
клетки-мишени - например, клетки, инфицированной вирусом - меняется «репертуар»
рецепторных молекул, что и делает возможным прикрепление к ней Т-киллера с
последующим запуском описанных выше путей внеклеточной цитотоксичности
последнего)
Ø После завершения апоптоза происходит
своеобразная «уборка» образовавшихся продуктов распада клетки, в которой
участвуют макрофаги и дендритные клетки.
v Макрофаги фагоцитируют апоптозные тельца.
v Дендритные клетки играют двоякую роль.
Ø С одной стороны, они поглощают
апоптозные тельца макрофагоцитозом.
Ø С другой стороны, дендритные клетки
способны индуцировать иммунный ответ на компоненты апоптозных телец.
Заключение
Завершающие процессы эффективного клеточного
иммунного ответа
Эффективный иммунный ответ приводит к элиминации
(т.е. уничтожению) причинного антигена. С этого момента организм начинает
«гасить» иммунологическую реакцию, чтобы не допустить перенапряжения иммунной
системы, в частности - дефицита лимфоцитов (так как продолжительность жизни
активированных лимфоцитов не велика). События развиваются в двух направлениях.
v Организовывается супрессия (т.е. подавление)
иммунного ответа. Этот процесс осуществляет, в частности, специальная
субпопуляция цитотоксических лимфоцитов - Т-супрессоры.
Ø Происходит гибель активированных
клеток. Механизмы этой гибели аналогичны тем, которые разбирались в разделе
37.6.Б, поскольку на этот раз активированные в ходе иммунного ответа клетки
сами являются мишенью действия ЦТЛ.
Ø Наряду с этим, путем синтеза
соответствующих цитокинов, происходит ингибиция активности активированных в
ходе иммунного ответа клеток.
v Одновременно появляются клетки иммунологической
памяти. Это долгоживущие и не до конца дифференцированные Т-лимфоциты, которые
при повторном контакте с причинным антигеном обуславливают развития вторичного
иммунного ответа. В отличие от первичного (т.е. в ответ на первый контакт с
причинным антигеном), вторичный иммунный ответ развивается значительно быстрее,
так как начинается не с одного клона недифференцированных клеток, а со
сравнительно многочисленного пула клеток, уже прошедших первые стадии
дифференцировки.
Список литературы
1. Иммунология. А. Ройт, Дж.
Бростофф, Д. Мейл,Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., Галактионов В.Г.
2000
2. Регуляция иммунного ответа.
Кульберг А.Я. М.:" Медицина", 1986.
. Иммунология. Шляхов Э.Н.,
Андриеш Л.П. - Кишинев: Штиинца,1985.
. Ветеринарная микробиология
и иммунология. Госманов Р.Г., Кисленко В.Н., Колычев Н.М.