Раствор эуфиллина для инъекций
ВВЕДЕНИЕ
Бронхиальная астма - это хроническое
воспалительное заболевание, которое поражает дыхательные пути, и периодически
вызывает приступы, для которых характерны кашель, одышка, свистящее дыхание и
ощущение сдавленности в груди. Бронхиальная астма входит в список самых
распространенных заболеваний в нашем регионе, входит в 7 нозологий. В нашем
районе болезни органов дыхания составляют 23,7%. Эуфиллин является одним из
самых эффективных лекарственных препаратов, применяемых в лекарственной терапии
этого заболевания.
Особое внимание при контроле качества уделяется
комбинированным лекарственным препаратам, потому что их структура может
изменятся. По химической структуре эуфиллин является комбинированным
лекарственным препаратом. Зачастую заводы-производители не соответствуют
правилам GMP, в связи с этим на полки аптеки поступает некачественная
продукция. Доказательством этого служат письма контролирующих органов,
роспотребнадзор. На сегодняшний день много производителей эуфиллина для
инъекций: ФГУП «НПО» «Микроген» Минздрава России, ФГУП «Армавирская биофабрика,
Шаньдун Шэнлу Фармасьютикал Китай, ОАО «Дальхимфарм» г. Хабары. Практикующие
врачи и аптечные работники теряются в потоке лекарственных препаратов, а тем
более в выборе производителя.
Но не только из научных источников я узнала о
некачественной продукции, а так же из уст покупателей. При прохождении практики
в аптеке я услышала, как посетители утверждали, что качество эуфиллина для
инъекций зависит от производителя. Меня это заинтересовало и я решила узнать
так ли это на самом деле.
Качество лекарственного средства определяют
эффективность, безопасность.
В настоящее время эта тема актуальна, поскольку
эуфиллин применяется при очень серьезном заболевании и должен соответствовать
всем требованиям НТД.
Цель моей работы - сравнительный анализ качества
эуфиллина для инъекций на примере четырех производителей.
Задачи:
1. Изучить НТД по качественному составу
эуфиллина.
2. Провести сравнительный анализ четырех
образцов эуфиллина для инъекций.
. Сделать вывод о соответствии качества
лекарственного средства.
. Разработать рекомендации по
информационной работе с врачами при назначении эуфиллина и с аптечными
работниками.
Объект исследования: производные пурина.
Предмет исследования: раствор эуфиллина для
инъекций.
Методы исследования:
1. Анализ литературных источников.
2. Статистический анализ.
. Экспериментальные исследования
(химический, химико-физический анализы).
. Обработка среднестатистических данных.
. Наблюдение.
1. Теоретическая часть
.1 История открытия
Пурин представляет собой бициклическую систему,
состоящую из двух колец: пиримидинового и имидазольного. Для медицины имеют
значение: кофеин, теобромин, теофиллин и их производные, являющиеся
фармацевтическими препаратами.
Природными источниками алкалоидов пуринового
ряда являются: листья чая (кофеин, теофиллин), зерна кофе (теофиллин), шелуха
бобов како (теобромин).
Во второй половине 18 века и в начале 19 века
при изучении химического состава растений были выделены относительно сложные
производные гетероциклов, получившие впоследствии объединяющее название
“алкалоиды”. Сам термин был введен Мейснером в 1818 году: по-латыни
alkali-щелочи, oides-подобный, т. е. Подобные щелочам.
Коссель еще в 80-х годах 19 века нашел, что в
состав нуклеиновых кислот входят пуриновые основания, но только в 30-х годах
было установлено (Левин и Басс), что это четыре следующих основания,
существующих в виде окси- и (приводимых ниже) оксоформ: производными этих
оснований являются алкалоиды.
Если же не считать ксантина, открытого Мерсером
в 1819 г., сначала химики познакомились с алкалоидами этой группы. Кофеин был
изолирован в 1821 г. несколькими химиками, но первая публикация принадлежит
Рунге. Теобромин был выделен из бобов какао Воскресенским в 1840 г. Гуанин был
получен в лаборатории Либиха Унгером в 1845 г. из гуано и поэтому первоначально
был назван “ксантином из гуано”, гипоксантин обнаружен в селезёнке Шерером в
1850 г., а аденин выделен из препаратов поджелудочной железы Косселем в 1885 г.
В том же году Коссель открыл в чайных листьях и алкалоид теофиллин. В открытии
новых алкалоидов и изучении их строения огромная роль принадлежит ученым нашей
страны. Так, ещё на заре развития органической химии, в 1816 г., харьковский
профессор И. Гизе открыл алкалоид хинин. Огромную роль в химии алкалоидов
сыграли работы А. Н. Вышнеградского - ученика А. М. Бутлерова. Особенно широко
развернулась работа по алкалоидам после Великой Октябрьской социалистической
революции (исследования В.М. Родионова, А.М. Орехова, А.Г. Меньшиков, Н.А. Преображенского,
Р. А. Коноваловой, С. И. Каневской и др.). Выдающаяся роль в этой области
принадлежит А. П. Орехову и его школе.
Эуфиллин был получен при поисках растворимых
препаратов теофиллина. Он представляет собой соль теофиллина с органическим
основанием - этилендиамином, полученную за счет кислых свойств теофиллина.
.2 Классификация
В настоящее время в связи с выяснением строения
алкалоидов чаще пользуются химической классификацией. Большинство алкалоидов,
содержащих в своих молекулах гетероциклы, делят на группы в зависимости от
присутствующих гетероциклов. Так, например, различают алкалоиды группы пиридина
(в эту группу входит никотин), алкалоиды группы хинолина (в эту группу входит
хинин) и т.д. К алкалоидам часто относят метлированные производные ксантина,
например теобромин, теофиллин, эуфиллин и кофеин, как производные пурина. Эту
группу алкалоидов называют алкалоидами группы пурина.
Также пользуются и фармакологической
классификацией. Эуфиллин относится к группе периферических вазодилататоров и спазмолитических
(миотропных) препаратов, расслабляющих гладкие мышцы кровеносных сосудов, а
также бронхов и других внутренних органов.
1.3 Получение
Синтетические способы получения пуриновых
алкалоидов отличаются более высокой экономичностью и доступностью исходного
сырья. Таким сырьем является мочевая кислота. Мочевая кислота - одно из
ключевых соединений в синтезе производных пурина - выполняет в организме птиц и
рептилий ту же роль, что и мочевина у млекопитающих - в виде этого соединения
удаляется избыток азота. Мочевая кислота вырабатывается также и в организме
человека, а ее соли (ураты) откладываются в виде камней в суставах (подагра) и
в почках (мочекаменная болезнь) при нарушениях в обмене веществ.
Мочевую кислоту извлекают водой из экскрементов
птиц (гуано), где ее количество достигает 25% или предварительно синтезируют
термической конденсацией двух молекул мочевины с ацеталем (110°С).
Первая стадия синтеза - нитрозирование -
происходит в положение 5 с образованием нитрозопроизводного, которое изомеризуется
в оксим. Оксимную группу восстанавливают в аминогруппу, и полученный амин
вводят во взаимодействие с изоциановой кислотой. В результате этой реакции
формируется фрагмент мочевины. Завершающая стадия процесса - дегидратация с
замыканием имидазольного цикла.
Итак, первая стадия синтеза - взаимодействие
циануксусного эфира с мочевиной - типичный способ замыкания гетероцикла
пиримидина. Далее осуществляют нитрозирование и восстановление нитрозогруппы
или изомерной ей оксимной группы, что приводит к диаминопроизводному пиримидина
(диаминоурацилу). Завершающая стадия синтеза - взаимодействие с мочевиной -
является примером реакции переаминирования, типичной для производных мочевины и
представляющей собой нуклеофильное замещение аминогруппы в молекуле мочевины на
другую аминогруппу.
К пуриновым алкалоидам относятся метилированные
производные ксантина. Все эти алкалоиды оказывают возбуждающее влияние на
центральную нервную систему, наиболее выраженным действием обладает кофеин, в
наименьшей степени - теобромин. Теофиллин сильнее стимулирует сердечную
деятельность.
Теобромин получают метилированием ксантина
диметилсульфатом в присутствии гидроксида калия и метанола при 60 - 70°С.
Теофиллин получают с заменой, на первой стадии,
мочевины на N,N - диметилмочевину.
Эуфиллин был получен из теофиллина, за счет его
кислотных свойств.
.4 Физико-химические
свойства
Эуфиллин - белый или с желтоватым оттенком
кристаллический порошок со слабым запахом аммиака. Растворим в воде. Водные
растворы имеют щелочную реакцию и слабый запах аммиака. На воздухе поглощает
углекислоту; при этом растворимость его уменьшается.
Раствор эуфиллина 2,4% - прозрачная бесцветная
или желтоватого цвета жидкость, рН 9,0-9,7.
Подлинность препарата определяется:
а) реакцией образования мурексида (пуриновый
цикл);
б) реакцией образования окрашенного в
ярко-фиолетовый цвет комплекса при взаимодействии препарата с раствором
сульфата меди (этилендиамин)
в) реакция с хлоридом кобальта - бело-розовый
осадок;
г) по температуре плавления (250-251 С)
Количественное определение.
К 5 мл 2,4% раствора или к 1 мл 12% раствора
прибавляют 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 н.
раствором соляной кислоты (индикатор - метиловые оранжевый).
мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует
0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата соответственно должно быть 0,0042-0,0054
г или 0,021-0,027 г.
.5 Применение эуфиллина
Бронхообструктивный синдром любого генеза:
бронхиальная астма (препарат выбора у больных с астмой физического напряжения и
как дополнительное средство при др. формах), хроническая обструктивная болезнь
легких, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, легочная
гипертензия, «легочное» сердце, ночное апноэ.
Фармакологическое действие: бронхолитическое
средство, производное ксантина; ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает
накопление в тканях циклического аденозинмонофосфата, блокирует аденозиновые
(пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных
мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет
мускулатуру бронхов, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию
дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его
чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в
конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Нормализуя
дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению
концентрации углекислоты. Оказывает стимулирующее влияние на деятельность
сердца, увеличивает силу и число сердечных сокращений, повышает коронарный
кровоток и потребность миокарда в кислороде.
1.6 Форма выпуска
Таблетки по 0,15 г (№ 30); 24% раствор для
внутримышечного введения в ампулах по 1 мл и 2,4% раствор для внутривенных
инъекций в ампулах по 5 и 10 мл. Хранение: список Б.
теобромин теофиллин эуфиллин кофеин
2. Практическая часть
.1 Качественные реакции
В соответствии с ГФ Х издания я провела
следующие реакции:
. Мурексидная проба;
. Реакция с хлоридом кобальта;
. Реакция определения этилендиамина.
Я анализировала эуфиллин четырех производителей.
. Производитель ФГУП «НПО» «Микроген» Минздрава
России.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата
встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному
раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок
бело-розового цвета.
- Определение этиледиамина: к 1 мл препарата
прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди.
Появилось фиолетовое окрашивание.
2. Производитель: ФГУП «Армавирская биофабрика.
Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в
фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты
разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя
каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата
встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному
раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок
бело-розового цвета.
- Определение этиледиамина: к 1 мл препарата
прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди.
Появилось фиолетовое окрашивание.
. Производитель: Шаньдун Шэнлу Фармасьютикал
Китай.
Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в
фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты
разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя
каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата
встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному
раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок
бело-розового цвета.
- Определение этиледиамина: к 1 мл препарата
прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди.
Появилось фиолетовое окрашивание.
. Производитель: ОАО «Дальхимфарм» г. Хабары.
Мурексидная проба: 1 мл эуфиллина я поместила в
фарфоровую чашку, прибавила 10 капель пергидроля, 10 капель соляной кислоты
разведенной, затем выпаривала на водяной бане досуха. Остаток смочила двумя
каплями гидроксида аммония, появилось пурпурно-красное окрашивание.
Реакция с хлоридом кобальта: 1 мл препарата
встряхивала 2 минуты с 2 мл 0,1н раствора гидроксида натрия. К полученному
раствору прибавила 3 капли раствора хлорида кобальта. Появился осадок
бело-розового цвета.
- Определение этилендиамина: к 1 мл препарата
прибавила 4 мл воды. К 3 мл этого раствора прибавила 5 капель сульфата меди.
Появилось фиолетовое окрашивание.
После проведения качественных реакций можно
сделать вывод, что эуфиллин соответствует требованиям ГФ Х издания.
.2 Количественное
определение
Согласно ГФ Х издания я титровала по следующей
методике: К 1 мл 2,4% раствора прибавила 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной
воды и титровала 0,1 н. раствором соляной кислоты до розового окрашивания
(индикатор - метиловые оранжевый).
. Производитель ФГУП «НПО» «Микроген» Минздрава
России. На титрование пошло 0,75 мл соляной кислоты. С% рассчитываем по формуле
С% = VKT/а*100,
Т=0,003005 (по ГФ)
Полученные данные подставляем в формулу и
считаем:
С% = 0,75*1*0,003005/1*100% = 0,23 г.
мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует
0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось
0,23 г, соответствует.
. Производитель: ФГУП «Армавирская биофабрика.
На титрование пошло 0,85 мл соляной кислоты. С% рассчитываем по формуле
С% = VKT/а*100,
Т=0,003005 (по ГФ)
Полученные данные подставляем в формулу и
считаем:
С% = 0,85*1*0,003005/1*100% = 0,26 г.
мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует
0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось
0,26 г, соответствует.
. Производитель: Шаньдун Шэнлу Фармасьютикал
Китай. На титрование пошло 0,7 мл соляной кислоты. С% рассчитываем по формуле
С% = VKT/а*100,
Т=0,003005 (по ГФ)
Полученные данные подставляем в формулу и
считаем:
С% = 0,7*1*0,003005/1*100% = 0,21 г.
мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует
0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось
0,21 г, соответствует.
. Производитель: ОАО «Дальхимфарм» г. Хабары. На
титрование пошло 0,75 мл соляной кислоты.
С% рассчитываем по формуле
С% = VKT/а*100,
Т=0,003005 (по ГФ)
Полученные данные подставляем в формулу и
считаем:
С% = 0,75*1*0,003005/1*100% = 0,23 г.
мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует
0,003005 г C2H8N2, которого в 1 мл препарата 0,021-0,027 г. У меня получилось
0,23 г, соответствует.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При выполнении своей курсовой работы я изучила
нормативно-техническую документацию по качественному составу эуфиллина. Провела
сравнительный анализ четырех образцов эуфиллина для инъекций. По полученным
результатам можно сделать вывод о том, что эуфиллин соответствует всем
требованиям НТД, независимо от производителя. Поэтому практикующие врачи могут
назначать эуфиллин для инъекций любого производителя, а фармацевты в свою
очередь отпускать.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1.
Чупак-Белоусов, В.В. Фармацевтическая химия. Курс лекций. Книга вторая - 4
курс: учебник для фармацевтических вузов и факультетов, провизоров / В. В.
Чупак-Белоусов. - М.: БИНОМ, 2012. - 280 с.
.
Беликов, В.Г. Лабораторные работы по фармацевтической химии: учебное пособие
для фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских
институтов / В. Г. Беликов, В. Н. Вергейчик, В. Е. Годяцкий. - М.: Высш. шк.,
1989. - 375 с.