Мозговое кровообращение
РЕФЕРАТ
МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Введение
Организация познавательных процессов в здоровом головном мозге определяется многочисленными факторами, но полноценное обеспечение кровью мозговых структур имеет, пожалуй, исключительное значение. Дело в том, что работа мозга, с одной стороны, целиком зависит от постоянной доставки кислорода и питательных веществ, а с другой она нуждается в особой гемодинамической надежности (стабильности). На обеспечение устойчивого функционирования мозга направлена сложная, многокомпонентная система ауторегуляции. Ее природа и другие аспекты нормальной церебральной гемодинамики в прошлом описывались достаточно подробно (см. Акопян В.П., 1999; Демченко И.Т., 1983; Москаленко Ю.Е. и др., 1988;СаратиковА.С. и др., 1979). Поэтому, не останавливаясь на деталях, отметим лишь несколько положений, необходимых для характеристики фармакологии ноотропных средств.
Прежде всего, надо подчеркнуть чрезмерную зависимость центральных нейронов от состояния кровотока в силу необыкновенной напряженности окислительного метаболизма в ткани мозга. У человека он, составляя лишь 2% от общей массы тела, утилизирует 95% всего потребляемого кислорода. Интенсивность поглощения кислорода нейронами в десятки раз превышает таковую клетками других органов. Столь же велика потребность мозговой ткани в углеводах. Ограниченность собственных запасов гликогена делает нейроны высокочувствительными к пониженному содержанию глюкозы в крови. Не в последнюю очередь по этой причине в организме существуют различного рода гормональные противовесы гипогликемической экспансии инсулина (АКТГ, кортикостероиды, глюкагон и др.). Трактовка роли гемодинамического фактора в познавательных процессах невозможна без учета еще одного обстоятельства. Убедительно доказано, что каждая форма нервной деятельности сопряжена с расширением кровеносных сосудов и усилением кровотока. Практически любой естественный или искусственный стимул, изменяющий функциональное состояние мозга или отдельных его областей, сопровождается гемодинамическими сдвигами, и их величина пропорциональна уровню активации. Постепенное формирование условнорефлекторного и адаптивного поведения, процесса обучения идет по пути превращения относительно генерализованных, на первых порах, сосудистых реакций в более локальную, ограниченную небольшими популяциями нейронов гиперемию.
Региональное кровообращение
Уловить даже очень тонкие изменения регионального кровообращения позволяют новые методические приемы, внедренные в экспериментальную и клиническую практику за последние годы. К ним относятся радиоизотопный метод с ингаляциями ксенона, ядерномагнитная резонансная, одноформатная компьютерная и позитронная эмиссионная томографии. С их помощью удается визуализировать не только отдельные структуры работающего мозга, но и количественно определить общий и региональный мозговой кровоток.
Принципиально важной особенностью церебральной гемодинамики является ее явная автономность, базирующаяся на работе ауторегуляторных механизмов. Они защищают мозг от резких колебаний системного артериального давления путем сужения сосудов при его подъеме и расширения в случае снижения. Правда, в здоровом организме у высокоорганизованных животных есть четкие границы для такой саморегуляции. У человека, например, ее зона находится между 60 и 180 мм рт.ст., за пределами которой начинаются негативные последствия для мозга.
Существенное значение для физиологии мозгового кровообращения имеет понимание особенностей морфологической организации мозговой сосудистой сети. По сравнению с остальными органами мозг млекопитающих находится в более выгодных условиях, ибо снабжается кровью сразу несколькими параллельно включенными магистральными артериями (парными сонными и позвоночными), образующими так называемый виллизиев круг. Его существование позволяет легко компенсировать кровообращение в случае выключения одной из магистральных артерий. Другая интересная особенность состоит в том, что от виллизиева круга отходят парные сосуды (передняя, средняя и задние артерии), которые идут по поверхности мозга, образуя здесь богатую пиальную сосудистую сеть. В отличие от других органов уникальность мозга и в обеспечении глубинных структур кровью через сосуды, расположенные на его поверхности. От центральных пиальных стволов берут начало радиальные сосуды, под прямым углом отходящие вглубь мозга, где распадаются на мелкие артерии, артериолы и капилляры.
В условиях естественной деятельности, когда в головном мозге весьма мозаично активируются группы отдельных нервных клеток, нет необходимости в расширении пиальных и даже радиальных артерий. Тогда основную нагрузку за адекватное кровоснабжение берет на себя, очевидно, хорошо развитая капиллярная сеть. Своеобразие ее организации, включающее существование надежного капиллярного шунта между артериолами и венулами, позволяет обеспечивать эффективное перераспределение потока крови без значительных гемодинамических сдвигов. Кроме того, в системе функциональных отношений между капиллярами и нейронами активно заинтересованы глиальные элементы, которые располагаются на всем протяжении капилляра, участвуют в формировании гематоэнцефалического барьера и регуляции метаболизма нейронов.
Мозговое кровообращение
Для обеспечения стабильности мозгового кровообращения привлекаются разнообразные нейрогенные и гуморальные (миогенные) факторы. Роль первых, как ни странно, до сих пор окончательно не определена. Хотя сосуды мозга получают и симпатическую, и парасимпатическую иннервацию, значение каждой из них в поддержании сосудистого тонуса продолжает оставаться дискуссионным, поскольку ни денервация сосудов, ни фармакологическое выключение нервных влияний, по многим наблюдениям, не вызывают однозначных изменений гемодинамики. Более определенной и, несомненно, более значимой представляется роль гуморальных факторов химического контроля мозгового кровотока.
В таком контроле участвует значительное число ионов и химических соединений, поставляемых в ткань мозга током крови и/или образующихся на месте в сосудистой стенке и прилежащих клеточных элементах. И, прежде всего, необходимо выделить существование гомеостатического метаболического механизма, когда локальное повышение интенсивности обмена влечет за собой местную гиперемию. Происходит это за счет базисных отношений между кислородом и углекислотой, которые в первую очередь ответственны за поддержание мышечного тонуса сосудов. Он во многом зависит от темпов потребления углеводов и дыхания с образованием макроэргических соединений при аэробном расщеплении глюкозы и накопления основного конечного продукта работы клеток углекислоты. Интерес в последнее время вызывают окись азота, обладающая мощным вазодилататорным действием, и вазоконстрикторная роль ионизированного кальция. В условиях нормального функционирования нервной системы водорастворимые молекулы NO, легко преодолевая мембранные структуры, через активацию гуанилатциклазы и накопление цГМФ с последующим запуском цепи биохимических реакций в конечном счете снижают внутриклеточное содержание ионизированного кальция в гладкомышечных элементах мозговых сосудов, что и ведет к их расширению. Одновременно модулируется выработка ряда вазоактивных медиаторов, подобных глутамату. Напротив, ионы кальция служат универсальным вазоконстрикторным фактором. С их участием реализуются эффекты любых метаболитов, способных ограничивать мозговой кровоток.
Не затрагивая прочие аспекты сложной проблемы ионных и метаболических механизмов регуляции кровообращения в ответ на изменение естественной деятельности мозга, следует подчеркнуть два момента. Во-первых, химическая регуляция представляет собой многофакторный феномен, поскольку в обеспечении функциональной гиперемии одновременно участвует целый комплекс агентов, к тому же неоднозначно влияющих на сократимость гладкой мускулатуры сосудов. Нет оснований искать какой-либо один исключительный инструмент для такого воздействия. Мало того, если говорить только о рабочей гиперемии, то каждое вещество в отдельности способно вызвать ограниченное расслабление сосудистой стенки и лишь при сочетанном вмешательстве нескольких агентов можно, по-видимому, рассчитывать на выраженную дилатацию.
Во-вторых, при всем многообразии химических способов модуляции церебрального кровотока есть основания полагать, что управление им порой носит достаточно дифференцированный характер. Причиной служат морфофункциональные особенности той или иной мозговой структуры, специфика ее кровоснабжения, преобладание определенных хеморецептивных аппаратов. Потому реактивность мозговых сосудов отличается явной функциональной гетерогенностью, за счет чего и обеспечивается тонкая гемодинамическая ауторегуляция функций различных областей мозга.
Помимо сократимости сосудов, для полноценного питания кровью мозговых образований немаловажны ее реологические свойства. Она должна обладать достаточно хорошей текучестью и невысокой вязкостью. В этой связи оказываются весьма значимыми состояние гемокоагуляции и фибринолиза, их уравновешенность, а также степень адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Для нормального кровотока, кстати, имеет значение и такой момент как степень деформируемости (фильтруемости) эритроцитов, от которой зависит их прохождение через капиллярную сеть.
Описанная многофакторность управления церебральной гемодинамикой обусловливает и вполне понятное существование разнообразных способов ее нарушения при заболеваниях мозга и в то же время путей нормализации с помощью лекарственных средств.
Роль холинергических механизмов мозга в организации нормальной познавательной деятельности
Среди ведущих нейромедиаторных систем головного мозга им отводится едва ли ни самое главное место в процессах обучения и памяти. О том свидетельствует огромное число наблюдений, сделанных еще в 6070е годы минувшего века и подробно обобщенных прежде (Илыоченок Р.Ю., 1972, Крутиков Р.И., 1981; Шабанов П.Д., Бородкин Ю.С., 1989; Kopelman, 1986; Spencer, Lai, 1983 и др.). Указанные процессы отражаются на функции холинергических механизмов, а вмешательство в работу последних меняет поведение и мнестическую деятельность экспериментальных животных и людей.
О состоянии холинергических механизмов обычно судят по таким показателям, как изменение содержания в мозговых структурах ацетилхолина, его метаболитов, а также активности ферментов, которые участвуют в разрушении (ацетилхолинэстераза) и синтезе (холинацетилтрансфераза) медиатора. Выработка условных рефлексов классического (павловского) и инструментального типа различной сложности, формирование активного и пассивного избегательного поведения с параллельной оценкой нейрохимических сдвигов на разных этапах образования и закрепления приобретенного навыка обнаруживают прямую зависимость между поведенческими показателями и содержанием церебрального ацетилхолина и/или активностью участвующих в судьбе медиатора ферментов. Такую зависимость иллюстрируют данные достаточно многочисленных исследований.
Нейрональные модели
Такого рода сведения получены не только на системном уровне, в целом организме, но позднее продемонстрированы и на нейрональных моделях обучения, к числу которых принадлежит долговременная потенциация (в. 10). Установлено, что избирательные стимуляторы постсинаптических холинорецепторов, а также антихолинэстеразные препараты, типа физостигмина, способствующие накоплению естественного медиатора. регулярно усиливают ДП в поле СА1 зубчатой извилины гиппокампа, где она воспроизводится особенно легко (Burgard etal.. 1990; По et al, 1988; Schulz, Johnston, 1990). В то же время повреждение холинергических путей или введение антихолинергических средств (атропина, скополамина) дают противоположный результат, препятствуя индукции ДП и повышая порог электрографических сдвигов (Соколов М.В., Клещевников A.M., 1995; Yamazaki et al., 2002).
Если роль холинергических механизмов столь значима для организации познавательной деятельности, то для эффективного управления ею важно определить участвующие в этом рецепторные аппараты. Совершенно очевидно, что в ответ на мобилизацию эндогенного ацетилхолина вовлекаются и М, и Нхолинорецепторы. Впрочем, ранее высказывалось ортодоксальное мнение об исключительной роли Мхолинорецепторов, коль скоро условнорефлекторное поведение и память легко нарушаются различными Мхолиноблокаторами (Илыоченок Р.Ю., 1972; Baratti et al., 1979). Однако данное положение, вероятно, справедливо не для всех форм обучения и во многом зависит от исходного функционального состояния тестируемого физиологического показателя. Надо также иметь в виду, что, по современным представлениям, Мхолинорецепторы гетерогенны. Часть имеет постсинаптическую локализацию (М1 и МЗ), другие пресинапти ческу ю (М2) (Fiorillo, Williams, 2000; RamirezLugo et al., 2003).
Анализ влияния на память и обучение некоторых Нхолиномиметических средств и самого никотина обнаруживает сходство их эффектов с профилем психотропной активности антихолинэстеразных соединений. Хотя не исключается вероятность опосредованного влияния Нхолиномиметиков на синаптичес кую передачу (через пресинаптические холинергические терминали) (Kirpekar et al., 1980), факт их взаимодействия со специфическими лигандами Нхолинорецепторов достаточно красноречив. Отсюда участие данных рецепторов в процессах обучения и памяти вряд ли можно отрицать. Следует, правда, учитывать, что будучи локализованы в функционально различных синапсах даже одной и той же мозговой структуры, они способны прямо противоположным образом регулировать, например, синаптическую пластичность в гиппокампе (Lape, Dani, 01).
Хлинергические механизмы
мозговое кровообращение когнитивный познавательный
Расшифровка функциональной роли холинергических механизмов, их вклада в когнитивную деятельность во многом зависит от понимания топографии проекционных путей, распределения специфических рецепторов и синапсов, где медиатором является ацетилхолин. Круг церебральных холинергических образований весьма широк, но среди них удается выделить те, кому принадлежит особая роль в формировании познавательных процессов, а нарушение их функции несет прямую ответственность за развитие психоневрологических расстройств. Повидимому, на первое место среди них надо поставить кору больших полушарий и адресующиеся к ней восходящие холинергические проекции. Согласно прежним сведениям, стволовые ядра служат источником двух кортикопетальных холинергических систем дорсальной и вентральной, начинающихся соответственно в дорсальных и вентральных отделах покрышки. По пути следования в передний мозг они переключаются на разных уровнях, в том числе с привлечением таламических и септальных ядер (см. Буданцев А.Ю., 1976). В последнее время особое значение стали придавать холинергической системе основания переднего мозга. Она берет начало от п. basalis magnocellularis или ядра Мейнерта, которое посылает холинергические проекции во все области рострального неокортекса, прежде всего, фронтальную, височную, теменную, активно заинтересованные в регуляции когнитивных процессов. Последние грубо нарушаются при хирургическом или нейротоксическом повреждении указанного ядра (Dunnet et al., 1991; Mesulam etal., 1983; Olton, Pang, 1992).
Другой структурой, роль которой в механизмах памяти представляется особенно значимой, является гиппокамп. Кстати, вовлечение ацетилхолина в мнестические процессы впервые было показано на примере изучения именно его функций. Хотя это положение установлено давно и неоднократно обосновывалось в различных ситуациях, холинергическая организация самого гиппокампа долгое время служила дискуссионным вопросом (см. Виноградова О.С., 1975). Здесь выявлены содержащие ацетилхолинэстеразу афферентные терминал и, разного типа специфические рецепторы (М и Нхолинорецепторы), но низкая плотность собственно холинергических нейронов. По крайней мере, тела главных пирамидных и гранулярных клеток почти лишены холинэстеразы. Предполагается, что гиппокампальный ацетилхолин принадлежит в основном афферентам септального происхождения. Из числа же собственно гиппокампальных нейронов посредством данного медиатора функционируют лишь промежуточные элементы. Как бы там ни было, но холинергическая иннервация чрезвычайно важна для реализации функциональных свойств гиппокампа, выполняя преимущественно активирующую миссию в отношении мнестических процессов, поскольку амнезия от холиноблокаторов весьма напоминает последствия гиппокампэктомии (Виноградова О.С, 1975; Giovannini et al., 2001; Lewis, Shute, 1967; Vogt, Regehr,2001).
Амигдальные ядра
Помимо гиппокампа, к холинергическим лимбическим структурам надо отнести комплекс амигдальных ядер, в первую очередь его базолатеральный отдел, отчасти захватывающий ядро Мейнерта. Тутхолинергические нейроны активно контактируют с другими нейромедиаторными системами (серотонин, адрен, ГАМКергическими). Их взаимодействие в пределах амигдалы имеет прямое отношение к эмоциональному контролю процессов памяти (McGaugh, Cahill, 1997; Power et al., 2003). Еще одно мозговое образование, деятельность которого тесно сопряжена с состоянием холинергической передачи полосатое тело (в. 10). Холинергические нейроны участвуют во внутристриатных интеграционных процессах и реализации психомоторных функций ядра. Хотя содержащие ацетилхолин стриатные интернейроны немногочисленны (у крыс, например, на их долю приходится лишь 5% клеток), они обладают богато разветвленной сетью дендритов и аксонов, что позволяет им устанавливать синаптические контакты на довольно большом протяжении. При этом синаптотропные эффекты медиатора дополняет его широкое внесинаптическое распространение. В то же время эфферентные холинергические нейроны полосатого тела осуществляют селекцию второстепенных сенсорных сигналов на подступах к коре, играя исключительную роль в процессах внимания (АрушанянЭ.Б., Отеллин В.А., 1976; Шаповалова К.Б.. 1997; Contantetal., 1996).
Кроме функции перечисленных выше и некоторых других холинергических структур мозга, ацетилхолин может быть заинтересован в регуляции когнитивной деятельности и за счет периферических факторов. Коль скоро психическая активность и память, как ее составная часть, зависят от уровня афферентации (в. 4), приобретает определенное значение участие холинергических механизмов в работе ведущих анализаторов. Ганглиозные нейроны сетчатки глаза, например, холинергичны по своей природе (Beelke, Sannita, 2002; Pekkohen et al., 2001).
Холинергическая система имеет непосредственное отношение и к выработке ряда гормонов, обладающих психотропными свойствами и влияющих на познавательные процессы (эстрогены, вазопрессин, тироксин и др.) (в. 11). Со своей стороны гормональные соединения контролируют работу центральных холинергических синапсов (DeWied, 1997;Finkelsteinetal., 1987; Savcietal., 1996).
Хорошо известно, что различные нейромедиаторные системы мозга широко взаимодействуют между собой, в том числе и при организации когнитивных процессов. Важно, что особенно тесные морфофункциональные связи церебральные холинергические нейроны устанавливают с теми системами, которые несут и самостоятельную ответственность за познавательную деятельность (моноамины, ВАК, ГАМКергические клетки, пептидные соединения и др.). При этом возможна колокализация ацетилхолина с нейромедиаторами и нейромодуляторами в одних и тех же аксональных терминалях, их рецепторное взаимодействие на пре и постсинаптическом уровне, последовательное включение разных передатчиков в нейронные цепи проекционных путей. Такие отношения могут быть и синергичными, и антагонистичными.
Оба типа функциональных отношений имеют место, например, между холин и дофаминергическими нейронами. В стриатуме они являются тормозными, когда нигростриатныетерминали ограничивают активность внугристриатных холинергических интернейронов (в. 10), запуск же мускариновых рецепторов в области вентральной покрышки среднего мозга обусловливает гиперполяризацию мембран нигральных клеточных элементов (Fiorillo, Williams, 2000). На различных поведенческих моделях показан такой же антагонизм между холин и адренергическими клетками (см. Крутиков Р.И., 1981).
В то же время масштабная мобилизация холинергических синапсов при системном введении антихолинэстеразных соединений (физостигмина, тетрагидроаминоакридина) параллельно угнетению фермента в плазме и мозговой ткани, повышает церебральный уровень основных метаболитов моноаминов (гомованилиновой и диоксифенилуксусной кислот, 5оксиндолуксусной кислоты). Нейротоксическое повреждение восходящих холинергических проекций в кору совпадает с нарушением тут серотонинергической передачи. В свою очередь через рецепторы на пресинаптических холинергических терминалях катехоламины оказывают модуляторное влияние на выброс ацетилхолина (Harkany et al., 2001; Soininen et al., 1990).
Холинергические нейроны с ВАК
Более однозначный синергичный характер носят отношения холинергических нейронов с ВАК. В частности, они совместно регулируют синаптическую пластичность в новой коре афферентами, одновременно содержащими ацетилхолин и глутамат, за счет кооперации внося существенный вклад в формирование памяти. В зубчатой извилине гиппокампа ацетилхолин, благодаря деполяризации мембран пирамидных нейронов, отчетливо повышает чувствительность канальных НМДА рецепторов, вследствие чего заметно увеличивается внутриклеточное содержание ионов кальция. В срезах полосатого тела глутамат приводит к выделению ацетилхолина через запуск популяции НМДА рецепторов на холинергических внутристриатных клетках. Поданным позитронной эмиссионной томографии, холин и глутаматергическая системы синергично взаимодействуют и при регуляции мозгового кровотока (Jerusalinsky et al., 1997; Manns etal., 2001 ;Tsukadaetal., 1998;Ulusetal, 1992).
Определенное значение для холинергической передачи имеют также и ее отношения с системой регуляторных пептидов. Целый ряд нейротрофинов (FGF, BDNF и др.) повышает содержание ацетилхолина и активность холинацетилтрансферазы в структурах переднего мозга. С другой стороны, через некоторые субъединицы Нхолинорецепторов осуществляется регуляция генов, которые контролируют выработку отдельных нейротрофических факторов, подобных фактору роста фибробластов (FGF) (Albeck et al., 1999; Auld et al., 2001; Belluardo et al., 2000). Свой вклад в потенцирование клеточных эффектов ацетилхолина, например, в гиппокампе вносят и гормональные соединения (Smith et al., 2002).
Перечень примеров подобного взаимодействия можно было бы продолжить и дальше, однако, смысл не в том. Совершенно ясно главное: участие холинергических нейронов в когнитивных процессах осуществляется не изолировано, а при тесном сотрудничестве с другими нейромедиаторными системами головного мозга.