Повышение растворимости феназепама путем получения его твердых дисперсий
Повышение
растворимости феназепама путем получения его твердых дисперсий
Введение
Феназепам - производное 1,4-бензодиазепина,
получен в России (1974 г.) и широко внедрен в медицинскую практику как
высокоактивный транквилизатор. Существенным недостатком феназепама является его
низкая биодоступность, обусловленная его практически нерастворимостью в воде.
Одним из способов повышения биодоступности
лекарственных веществ (JIB)
с низкой растворимостью в воде является введение их в твердые дисперсии.
Твердые дисперсии (ТД) - это би- или
многокомпонентные системы, представляющие собой высокодиспергированную твердую
фазу JIB или
молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов
переменного состава с носителем.
Целью работы является изучение влияния состава и
технологии изготовления ТД феназепама на его растворимость.
Экспериментальная часть
В работе был использован феназепам производства
фирмы "Centaur
Chemicals" (Индия),
отвечающий требованиям нормативной документации. В качестве носителей для
изготовления ТД использовали полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой 1500
фирмы "MERCK"
(Германия), поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 10000 фирмы "SIGMA-ALD-
RICH" (США), β-циклодекстрин
(β-ЦД)
фирмы "SIG- MA-ALDRICH"
(США).
На основании анализа данных литературы и
предварительно проведенных исследований было выбрано оптимальное соотношение
компонентов в ТД - 1:3 (ПЭГ), 1:2 (ПВП), 1:2 (β-ЦД).
Методика приготовления твердых дисперсий
феназепама с ПВП и ПЭГ. В коническую колбу вместимостью 250 мл помещали 0,1 г
феназепама, 15,0 мл смеси растворителей ацетон - ацетонитрил (1:1) и
перемешивали на магнитной мешалке до полного растворения субстанции. Далее
небольшими порциями добавляли 0,20 г ПВП или 0,30 г ПЭГ и перемешивали до
полного растворения полимера. Колбу помещали в водяную баню с температурой 40
°С, присоединяли к ней вакуумный насос и удаляли растворитель при перемешивании
с помощью магнитной мешалки.
Методика приготовления твердой дисперсии
феназепама с β-ЦД. В стакан
аналитической мельницы марки "IKA
А 11 basic" фирмы
"1КА" (Германия) помещали 0,10 г феназепам, 0,20 г β-ЦД
и измельчали при скорости 25000 об/мин в течение 1 мин.
Методика приготовления физической смеси с ПВП. В
коническую колбу вместимостью 250 мл помещали 0,10 г феназепама, 0,20 г ПВП и
перемешивали.
Микронизацию феназепама осуществляли в
аналитической мельнице марки "IKA
А 11 basic" фирмы
"IKA"
(Германия).
Методика изучения растворимости феназепама.
Коническую колбу с образцом помещали на магнитную мешалку (200 об/мин) с
термостатированнем (37 ± 1 °С) MSH
basic (IKA,
Германия), прибавляли 150,0 мл воды очищенной. Через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50,
60 мин отбирали по 5,0 мл раствора и восполняли отобранный объем водой
очищенной. Растворы фильтровали через шприцевые насадки Minisart
с размером пор 0,45 мкм. При необходимости пробу разбавляли водой очищенной.
Оптическую плотность раствора измеряли на
регистрирующем УФ-спектрофотометре UNICO,
модель 2800 (USA) при длине
максимума поглощения феназепама (231 ±2 нм) в кварцевых кюветах с толщиной слоя
10,0 мм. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную (при анализе
растворов феназепама) или растворов носителей ТД с учетом отбора проб и их
разбавлений (предварительно было установлено, что исследуемые носители в
описанных условиях полностью растворяются в течение 3 мин).
Рентгеноструктурный анализ образцов проводили на
аппарате ДРОН-4 (ПО "Буревестник", Санкт-Петербург, Россия),
излучение Сu Кα;
режим работы: U=30
кВ, I= 25 мА;
съемка без вращения; режим сканирования по программе EXPRESS:
шаг 0,05 град/20; время набора импульсов - 5 с; наполнитель при изготовлении
образцов - приборное масло.
ИК-спектры поглощения образов в масле
вазелиновом снимали на однолучевом интерференционном ПК-спектрометре "Инфралюм
ФТ-02" (НПФ "Люмэкс", Россия). Параметры записи спектров:
циклическая запись с количеством сканов 20, разрешение 1 см-1,
аподизация стандартная, диапазон измерения от 4000 до 400 см-1.
Фоновый спектр - воздух.
Результаты и их обсуждение
твердый дисперсия феназепам
растворимость
ТД феназепама с ПЭГ представляет собой липкую
воскообразную непрозрачную, белого цвета массу; ТД с ПВП - стеклообразную,
прозрачную массу твердой консистенции; ТД с β-ЦД
- тонкодисперсный порошок белого цвета. Физическая смесь феназепама и ПВП
представляет собой белый порошок.
Результаты измерений концентрации феназепама в
растворах при изучении его растворимости в виде порошка, ТД и физической смеси
представлены в таблице и на рис. 2 и 3. Относительная погрешность средних значений
концентрации феназепама, приведенных в таблице, варьировала от 3,7 до 4,9%.
Таблица 1. - Изменение концентрации феназепама в
растворах субстанций, твердых дисперсий и физической смеси во времени
Состав
образца
|
Навеска,
г
|
Концентрация
феназепама (*10-4 г/л) (среднее значение пяти определений)
|
|
|
Время
отбора пробы, мин
|
|
|
5
|
10
|
15
|
20
|
30
|
40
|
50
|
60
|
Феназепам
|
0,10
|
7,4
|
11,4
|
15,4
|
19,5
|
23,5
|
26,5
|
27,2
|
28,0
|
Феназепам
микронизированный
|
0,10
|
12,1
|
16,5
|
20,8
|
23,7
|
26,7
|
29,1
|
30,3
|
31,4
|
ТД
феназепам - ПЭГ
|
0,10:0,30
|
39,8
|
42,7
|
45,8
|
47,5
|
46,7
|
46,2
|
46,0
|
45,9
|
ТД
феназепам - ПВП
|
0,10:0,20
|
327,4
|
551,1
|
620,3
|
636,5
|
701,5
|
572,8
|
359,3
|
ТД
феназепам - β-ЦД
|
0,10:0,20
|
28,8
|
35,7
|
40,2
|
44,7
|
47,1
|
47,4
|
47,6
|
47,9
|
Физическая
смесь феназепам - ПВП
|
0,10:0,20
|
12,5
|
23,1
|
25,7
|
28,2
|
29,6
|
30,7
|
31,7
|
32,6
|
Как видно из полученных результатов (таблица,
рис. 1, 2), феназепам лучше растворяется в виде ТД, причем его растворимость из
ТД с ПВП значительно выше, чем из ТД с другими носителями (ПЭГ и β-ЦД).
Уже через 5 мин концентрация феназепама в растворе ТД с ПВП достигла 327,4 • 10-4
г/л против 7,4 • 10-4 г/л для исходной субстанции, т.е. была в 44
раза выше. Как и следовало ожидать, наиболее интенсивное растворение феназепама
из ТД с ПВП происходит в течение первых 15 мин, но максимальная концентрация
вещества достигается через 40 мин (701,5 • 10-4 г/л), затем
наблюдается постепенное снижение его концентрации (359,1 • 10-4 г/л).
Снижение растворимости можно объяснить процессом рекристаллизации вещества,
т.к. на этом участке профиля растворимости феназепама слегка опалесцирующий
раствор становится более мутным. Через 60 мин растворимость феназепама из ТД с
ПВП была выше растворимости из порошка в 12,8 раз.
Рисунок 1. - Профиль растворимости феназепама из
исходного порошка (1), ТД с ПЭГ (2), ТД с β-ЦД
(3), микронизированного порошка (4)
Выявлено значительное различие в растворимости
феназепама из ТД и физической смеси его с ПВП (рис. 3).
Рисунок 2. - Профиль растворимости феназепама из
исходного порошка (1), ТД с ПВП (2), физической смеси с ПВП (3)
Растворимость феназепама из ТД с ПЭГ (рис. 2)
наиболее интенсивно происходит в течение первых 5 мин (39,8 • 10-4
г/л), достигает максимума уже через 20 мин (47,5 • 10-4 г/л) и далее
практически не меняется (45,9 • 10-4 г/л).
Профиль растворимости феназепама из ТД с β-ЦД
имеет более плавный характер, чем ТД с ПЭГ и ПВП (рис. 1, 2). Можно выделить 3
участка изменения характера профиля растворимости феназепама из указанной ТД: 0
- 5, 5 - 20 и 20 - 60 мин. На первом участке концентрация феназепама в растворе
достигает 28,7 • 10-4 г/л, на втором (20 мин) 44,7 • 10-4
г/л, на третьем (60 мин) - 47,9 • 10-4 г/л. Через 60 мин
растворимость феназепама из ТД с ПЭГ и β-ЦД
была практически одинаковой (45,9 • 10 -4 и 47,9 • 10-4 г/л
соответственно). На основе анализа характера растворимости феназепама из ТД с
Р-ЦД можно сделать предположение об образовании комплекса включения между
указанными соединениями.
В профилях растворимости ТД феназепама с ПЭГ и
Р-ЦД отсутствует эффект пересыщения раствора, наблюдаемый в профиле
растворимости ТД феназепам - ПВП.
Микронизация феназепама приводит к
незначительному увеличению растворимости вещества (31,4 • 10-4 г/л
против 28,0 • 10-4 г/л) и не меняет характер профиля растворимости
вещества (рис. 2). Очевидно, что измельчение субстанции не является
принципиальным фактором, влияющим не её растворимость.
Для выявления механизмов, лежащих в основе
увеличения растворимости феназепама из ТД, был использован рентгенофазовый
анализ и ИК-спектроскопия пропускания.
На дифрактограмме ТД феназепама с ПВП (рис. 4)
интенсивность пиков кристаллического вещества существенно ниже, чем на
дифрактограмме физической смеси указанных соединений.
Рисунок 3. - Результаты рентгеноструктурного
анализа образцов феназепама, его ТД и ФС:
- феназепам, 2 - ТД (феназепам: ПВП), 3 -
физическая смесь (феназепам: ПВП), 4 - ТД (феназепам: ПЭГ), 5 - ТД (феназепам: β-ЦД),
6 - ПВП, 7 - ПЭГ, 8 - β-ЦД
На основании этого можно предположить наличие
аморфизации феназепама при образовании указанной ТД. Не выявлены различия в
ИК-спектрах ТД и физической смеси феназепама с ПВП, что подтверждает отсутствие
химических взаимодействий между ними.
На дифрактограмме ТД феназепама с ПЭГ пики,
характеризующие кристаллическую форму ЛB,
практически нивелируются спектром полимера, что можно объяснить преобладанием
аморфной фазы феназепама над кристаллической. Дифрактограмма ТД феназепама с β-ЦД
представляет собой сумму спектров вещества и полимера.
На ИК-спектрах пропускания ТД и физических
смесей феназепама с носителями не выявлено четких признаков образования
комплексов ЛВ-полимер по типу водородной связи.
Наличие опалесценции раствора при растворении ТД
феназепама с ПВП в воде объясняется коллоидно-дисперсным состоянием
феназепам-ПВП. Данное предположение было подтверждено пропусканием пучка света
через кювету с раствором ТД феназепам - ПВП, фильтрованным через шприцевую
насадку Minisart
(диаметр пор 1,2 мкм): наблюдался светящийся конус (эффект Тиндаля).
Таким образом, полученные в работе результаты
свидетельствуют о значительном увеличении растворимости в воде феназепама из ТД
с ПВП по сравнению с его ТД с ПЭГ и β-ЦД.
На основании рентгеноструктурного анализа и ИК-спектроскопии можно
предположить, что увеличение растворимости феназепама из ТД с ПВП связано с его
аморфизацией. В растворе ТД феназепама с ПВП вещество находится в
коллоидно-дисперсном состоянии.