Проект виробництва таблеток 'Парацетамол'

ЗМІСТ

ВСТУП

. ЛІТЕРАТУРНИЙ ОГЛЯД

.1 Проблема лікування болю та шляхи її вирішення

.2 Історична довідка

.3 Механізм дії анальгетиків

.4 Механізм біологічної активності парацетамолу

.5 Методи синтезу та аналіз парацетамолу

.6 Клінічні дослідження

.7 Парацетамол на ринку України

. ТЕХНОЛОГІЧНА ЧАСТИНА

.1 Характеристика готової продукції

.2 Схема виробництва і технологічний процес

.3 Блок-схема технологічного процесу виробництва таблеток «Парацетамол 325 мг»

.4 Характеристика сировиннни, матеріалів та напівпродуктів

2.5 Опис стадій технологічного процесу

.6 Методики технологічного контролю

.7 Матеріальний баланс

.8 Вибір основного обладнання

. ОХОРОНА НАВКОЛИШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

ДОДАТОК

ВСТУП

Біль є одній з основних причин звернення людей по медичну допомогу. В даний час найпоширеніший і раціональніший метод попередження і купірування болю - фармакологічний, тому анальгетики є найбільш часто вживаними лікарськими препаратами.

Серед широкого спектру болезаспокійливих засобів найбільшого поширення набули анальгетики-антипіретики у формі пігулок. Найчастіше використовують лікарські препарати, основним компонентом яких є парацетамол (параацетамінофенол). Парацетамол, що увійшов до медичної практики завдяки дослідженням Meringx (1893), включений ВООЗ в перелік життєво важливих лікарських засобів. Парацетамол відноситься до ненаркотичних анальгетиків центральної дії і має, окрім болезаспокійливої, виражену жарознижуючу дію. Тисячі фармацевтичних фірм в десятках країн світу виготовляють парацетамол під сотнями найрізноманітніших назв і в найрізноманітніших формах: капсулах, сиропах, свічках, краплях, еліксирах, пігулках простих, пігулках жувальних і пігулках “шипучих”, розчинах для прийому всередину і для ін'єкцій (уколів). З'явилося безліч парацетамолвмісних комбінованих лікарських форм, зокрема в поєднаннях з ацетилсаліциловою кислотою <#"906481.files/image001.gif">

Вихідним продуктом синтезу парацетамолу служить фенол (ІІ). Фенол нітрозують натрію нітритом у кислому середовищі. Утворений п-нітрозофенол (ІІІ) відновлюють сірководнем в амоніачному середовищі до п-амінофенолу (ІV), який ацетилюють до парацетамолу (I) [8]:

Білий або білий з кремоватим або рожевим відтінком кристалічний порошок без запаху. M. в. 151, 17

Важко розчинний у воді, легко розчинимо в 95% спирті, розчинний в ацетоні і розчинах їдких лугів, практично не розчиняється в ефірі.

Температура плавлення 168-172° (в межах 3°) [9].

Якісний аналіз. Існує декілька методів якісного аналізу препарату [10]:

1.       Реакція з FeCl₃ - утворюється синьо-фіолетове забарвлення:

2.       При нагріванні з К₂Сг₂О₇ у присутності кислоти утворюється індофенол синьо-фіолетового кольору:

3. Наявність у молекулі фенольного гідроксилу зумовлює реакцію парацетамолу із солями діазонію - утворюється азобарвник червоного кольору:

. Після кислотного гідролізу, під час якого звільняється первинна ароматична аміногрупа, лікарська речовина дає реакцію діазотування з наступним азосполученням:

Кількісний аналіз. Для кількісного визначення препарату використовують метод нітритометрії (після гідролізу лікарської речовини). Аналіз проводять прямим титруванням з використанням індикатору - йодидкрохмального папірця:

Точку еквівалентності визначають за посинінням йодидкрохмального папірця від надлишкової краплі титранту:

NaNO₂ + 4HCl I₂ + 2NO +KCl + 2NaCl + H₂O

Паралельно проводять контрольний дослід [10].

1.6 Клінічні дослідження

Хоча парацетамол використовується в якості лікарського засобу протягом багатьох десятиліть, нові клінічні дослідження продовжують проводити по всьому світу.

Останні дослідження говорять про те, что парацетамол є не таким безпечним для використання, як досі вважалось.

Згідно з результатами дослідження, опублікованими в журналі American Journal of Epidemiology [11], тривале використання нестероїдних протизапальних засобів і парацетамолу підвищує ризик втрати слуху.

Про те, що між прийомом цих лікарських засобів і зниженням слуху існує зв'язок, було відомо і раніше. Однак не проводилися дослідження з вивчення залежності появи проблем зі слухом від тривалості лікування.

Автори роботи вивчили дані, які були отримані в ході великого дослідження здоров'я медичних сестер за участю 55850 тисяч жінок. Вони проаналізували інформацію про жінок, які приймали знеболюючі препарати і зверталися зі скаргами на втрату слуху.

Виявилося, що більш тривалий прийом НПЗЗ (більше шести років) підвищує ризик розвитку проблем зі слухом на 10% в порівнянні з використанням цих препаратів менш одного року. При використанні парацетамолу більше шести років ймовірність розвитку втрати слуху збільшувалася на 9%. Тривалий регулярний прийом аспірину не був пов'язаний з ризиком розвитку проблем зі слухом у учасниць.

З огляду на широку поширеність застосування НПЗЗ і парацетамолу, це може бути важливим модифікуючим фактором розвитку проблем зі слухом.

Провівши масштабне дослідження аналгетиків, що призначаються при остеоартрозі, інші вчені виявили, що парацетамол не відповідає стандартам мінімальної клінічної ефективності в зменшенні болю або поліпшенні фізичної функції у пацієнтів з остеоартрозом колінних і тазостегнових суглобів [12]. І хоча парацетамол виявився по ефективності трохи потужнішим, ніж плацебо, дослідники роблять висновок, що сам по собі парацетамол в будь-якій дозі не має ніякого значення в лікуванні пацієнтів з остеоартрозом.

У всьому світі 9, 6% чоловіків і 18% жінок у віці старше 60 років страждають на остеоартроз. Підрахунки показують, що 26, 9 мільйона дорослих у США і 8750000 у Великобританії мають це захворювання. Артроз є провідною причиною болю у літніх людей. Хвороба може призвести до погіршення фізичної активності, що, в свою чергу, збільшує ризик ожиріння, серцево-судинних захворювань, діабету і загального погіршення стану здоров'я у пацієнтів.

Доктор наук Sven Trelleіз Бернського університету в Швейцарії і його колеги об'єднали дані 74 рандомізованих досліджень, опублікованих в період з 1980 по 2015 роки, в яких були дані 58556 пацієнтів з остеоартрозом, і в своєму дослідженні (шляхом мета-аналізу) порівняли ефективність 22 різних медичних препаратів і плацебо в купірування інтенсивності болю і поліпшення фізичної активності. 22 препарату були представлені різними дозами парацетамолу і сім'ю представниками класу НПЗП.

Парацетамол і нестероїдні протизапальні засоби, як правило, є засобами першої лінії для лікування від легкого до помірного ступеня болю при остеоартрозі, але парацетамол частіше використовується в довгостроковій перспективі через серцево-судинних і шлунково-кишкових побічних ефектів, пов'язаних з довгостроковим використанням НПЗП.

Аналіз показав, що всі 22 препарату, незалежно від дози, викликають зменшення симптомів болю в порівнянні з плацебо. Хоча деякі дози парацетамолу мали незначний вплив на поліпшення фізичної функції і зменшення болю, ефект його був лише трохи краще, ніж ефект плацебо, і не досягав мінімального клінічно значимої різниці (-0, 17 проти необхідних -0, 37). Для порівняння, диклофенак в максимальній добовій дозі 150 мг / добу був найбільш ефективний для лікування болю і фізичної непрацездатності при остеоартрозі (-0, 57), і перевершував по ефективності максимальні дози часто використовуваних НПЗП, включаючи ібупрофен, напроксен і целекоксиб.

За словами доктора Trelle, нестероїдні протизапальні засоби, як правило, використовуються тільки для лікування короткострокових епізодів болю при остеоартрозі, тому що побічні ефекти, як вважають, переважують вигоди при використанні їх протягом більш тривалого терміну. Через це парацетамол часто прописують для купірування болю замість НПЗП. Проте, результати дослідження свідчать про те, що парацетамол в будь-якій дозі не ефективний в купірування болю при остеоартрозі, а певні НПЗП ефективні і можуть бути використані курсами без застосування парацетамолу.

Тривалість спостереження в більшості включених в аналіз досліджень була 3 місяці або менше, і автори визнають, що може виявитися необхідним виключення і інших досліджень, які розглядали б процес більш тривалий час. Незважаючи на те, що загальне число пацієнтів, включених в аналіз, було великим, кількість індивідуальних досліджень, які б вивчали вплив індивідуальних доз, все ще знаходиться на низькому рівні.

Інші клінічні дослідження визначили чи підсилює парацетамол токсичну дію аспірину на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту [13]. Метою дослідження було вивчити вплив парацетамолу на токсичний ефект аспірину щодо слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, так як парацетамол широко застосовують для симптоматичного лікування остеоартриту, а аспірин - для профілактики серцево-судинних результатів.

У проспективному, подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні 60 здорових дорослих людей (18-75 років), у яких не було виявлено зміни слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки при початковій гастроскопії, отримували внутрішньо парацетамол 400 мг / добу (n = 21), аспірин 325 мг / добу (n = 19) або парацетамол 4000 мг / сут і аспірин 325 мг / добу (n = 20). Через 7 днів повторювали гастроскопію. Частота шлункових виразок достовірно не відрізнялася у хворих, які отримували парацетамол (0/21, 0%) аспірин (3/19, 16%) або обидва препарати (2/20, 10%). Проте, частота ерозій і виразок при комбінованої терапії (16/20, 80%) була вищою, ніж при лікуванні одним аспірином (8/19, 42%, P <0.001) або парацетамолом (3/21, 14%, P <0.01). Середнє число виразок або ерозій на пацієнта при лікуванні аспірином і парацетамолом також було вище, ніж при застосуванні одного парацетамолу (7.9 vs. 0.7, P <0.01). Таким чином, поєднання аспірину і парацетамолу супроводжувалося збільшенням частоти розвитку ендоскопічних виразок і ерозій в порівнянні з монотерапією двома препаратами.

Наступні клінічні дослідження виявили, що часте застосування дітьми парацетамолу може спровокувати розвиток астми в майбутньому [14]. Автори роботи відзначили також, чим частіше діти приймають препарат, тим більше виражені симптоми захворювання.

В ході дослідження вчені опитали батьків понад 20 тисяч дітей віком від шести до семи років і від тринадцяти до чотирнадцяти років. Опитування мало на меті з'ясувати, чи були зафіксовані у дітей симптоми астми, а також з якою періодичністю вони отримували парацетамол протягом попереднього року і в дитячому віці. Виявилося, що у учасників, що входять в молодшу вікову групу, які приймали препарат як мінімум один раз на місяць, ризик розвитку симптомів астми зростав в 5 разів у порівнянні з тими дітьми, що не отримували лікарський засіб. Діти 13-14 років, які брали парацетамол протягом попереднього року, на 40% частіше страждали астмою, якщо ж вони отримували препарат приблизно раз на місяць, ризик розвитку захворювання збільшувався в 2, 5 рази.

На думку вчених, причина такої закономірності криється в тому, що парацетамол може зменшувати рівень глутатіону в легенів і крові, а це призводить до пошкодження легеневої тканини. Глутатіон є антиоксидант, який захищає клітину від токсичних агентів.

Парацетамол є найбільш популярним болезаспокійливим і жарознижуючим засобом. За даними The Daily Mail, близько 85% британських дітей в перші півроку життя отримують даний лікарський засіб. У світлі отриманих даних, автори роботи рекомендують батькам по можливості уникати призначення дітям у віці до 12 років препарати з вмістом парацетамолу. Крім того, що препарат може провокувати розвиток астми, останнім часом також з'явилися відомості про те, що він також може призводити до розвитку гострої печінкової недостатності та алергічних шкірних реакцій.

1.7 Парацетамол на ринку України

Конкуренція на вітчизняному ринку препаратів парацетамолу у формі таблеток (капсул, капає) досить висока. Всього в Україні зареєстровано 24 лікарських засоби, активною речовиною яких є парацетамол (без урахування комбінованих препаратів).

За кількістю найменувань співвідношення препаратів українських і зарубіжних виробників парацетамолу, представлених на ринку, становить приблизно 40:60 на користь іноземних компаній. При цьому існує ще одна особливість, яка в значній мірі визначає характер і рівень конкуренції. Всі фармацевтичні підприємства України виробляють парацетамол в формі таблеток 200 мг. У той же час іноземні виробники пропонують на ринку цей препарат головним чином у формі таблеток і капсул по 500 мг.

Різниця цін на препарати парацетамолу, пропоновані українськими заводами-виробниками, мінімальна. Препарати парацетамолу вітчизняного виробництва:

ПАРАЦЕТАМОЛ, Борщагівський ХФЗ (Україна, Київ)

ПАРАЦЕТАМОЛ, "Галичфарм" (Україна, Львів)

ПАРАЦЕТАМОЛ, Луганський ХФЗ (Україна, Луганськ)

ПАРАЦЕТАМОЛ, "Магік" (Україна, Харків)

ПАРАЦЕТАМОЛ, "Фармак" (Україна, Київ)

ПАРАЦЕТАМОЛ-ДАРНИЦЯ, "ФФ" Дарниця "(Україна, Київ)

ТАБЛЕТКИ парацетамолу 0, 2 г, "Лубнифарм" (Україна, Лубни)

ТАБЛЕТКИ парацетамолу 0, 2 г, "Монфарм" (Україна, Монастирище)

Ситуація в сегменті ринку препаратів парацетамолу іноземних фармацевтичних компаній не така однозначна. Поряд з очевидними ціновими лідерами - Тайленола ( «McNeil», США), ПАНАДОЛ і ПАНАДОЛ СОЛЮБЛ («SmithKline Beecham», Великобританія), САНІДОЛ ( «Sanofi-Synthelabo», Франція), еффералган ( «Laboratoires UPSA», Франція) та ін. тут присутня група лікарських засобів середньої цінової категорії, а також кілька недорогих препаратів, вироблених в Азії. Препарати парацетамолу іноземного виробництва:

ДОЛОМОЛ, "Hikma" (Йорданія)

ЛЕКАДОЛ, "Lek" (Словенія)

ДИТЯЧИЙ Тайленола (фруктовий), "McNeil" (США) *

Тайленола, "McNeil" (США)

Мексален, "Merckle" (Німеччина)

ПАНАДОЛ, "SmithKline Beecham" (Великобританія)

ПАНАДОЛ СОЛЮБЛ, "SmithKline Beecham" (Великобританія)

МЕДІПІРІН, "Slovakofarma" (Словацька Республіка)

ПАРАЦЕТАМОЛ, "Cadila Healthcare" (Індія)

ПАРАЦЕТАМОЛ-Риво (РІВАЛГІЛ), "Rivopharm" (Швейцарія-Нідерланди)

САНІДОЛ (парацетамол), "Sanofi" (Франція)

Цетана, "Eipico" (Єгипет)

Еффералган "Laboratoires UPSA" (Франція)

Еффералган "Laboratoires UPSA" (Франція) **

Медіани цін на препарати парацетамолу зарубіжного виробництва в таблетках 500 мг, дол. США

* Таблетки жувальні 80 мг, ** капсули 500 мг.

В цілому можна констатувати, що український ринок препаратів парацетамолу підрозділяється на три цінові категорії. Перераховані вище торгові марки-«бестселери» відносяться до верхньої цінової категорії. До середньої можна віднести ЛЕКАДОЛ «Lek», Словенія, МЕДІПІРІН «Slovakofarma» і ін. і ПАРАЦЕТАМОЛ виробництва харківського підприємства «Магік». У нижній ціновій категорії знаходиться продукція українських та білоруського заводів.

2. ТЕХНОЛОГІЧНА ЧАСТИНА

.1. Характеристика готової продукції

Таблетки "Парацетамол 325"

Tabulettae "Paracetamolum 325 mg"

Якість таблеток відповідає вимогам АНД ВАТ «Концерн Ст і рол».

Реєстраційний номер П.02.03 / 05854 згідно Наказу Міздрава України № 38 від 03.02.03 р

Таблиця 2.1 - Склад на одну таблетку

Зберігання. У сухому, захищеному від світла місці.

Термін придатності 5 років

Жарознижувальну, болезаспокійливу і протизапальну засіб.

.2 Схема виробництва і технологічний процес

Хімічних і біологічних перетворень при виробництві таблеток "Парацетамол 325 мг" немає, тому хімічна та біологічна схема не наводиться.

2.3 Блок-схема технологічного процесу виробництва таблеток «Парацетамол 325 мг»

2.4 Характеристика сировиннни, матеріалів та напівпродуктів

Таблиця 2.2 - Характеристика сировиннни, матеріалів та напівпродуктів

.5 Опис стадій технологічного процесу

Таблиця 2.3 - Опис стадій технологічного процесу

Таблиця 2.4 - Матеріальний баланс технологічного процесу

Таблиця 2.5 - Матеріальний баланс серії

2.6     Методики технологічного контролю

МЕТОДИКА № 1.

Визначення маси компонентів.

Проміжну тару для сировини з двома поліетиленовими вкладишами, встановлюють на ваги платформні електронні, визначають масу тари за показаннями на екрані дисплея, виводять ваги на "нуль" натисканням клавіші обнулення.

Сировину з складської тари совком перевантажують в проміжну тару. Масу "нетто" компонента, що зважується, визначають за показниками на екрані дисплея.

Контролюють відповідність маси відважені компонентів з виробничим завданням.

Для герметизації сировини закручують кожен поліетиленовий вкладиш, бочки закривають кришками з затискними обручами і замками. До кожної бочки в кишеньку для етикеток вкладають карточку "Виробництво" із зазначенням найменування компонента, його коду, номера лота, порядкового номера бочки, маси компонента в ньому, загальною кількістю збірників даного лота, дати заповнення, терміну придатності компонента, підписа апаратника.

МЕТОДИКА № 2

Визначення маси компонентів.

Проміжну тару для сировини з двома поліетиленовими вкладишами, встановлюють на ваги настільні електронні, визначають масу тари за показаннями на екрані дисплея, виводять ваги на "нуль" натисканням клавіші обнулення.

Сировина з складської тари совком перевантажують в проміжну тару. Масу "нетто", що зважується компонента визначають за показниками на екрані дисплея.

Контролюють відповідність маси відважені компонентів виробничим завданням.

Для герметизації сировини закручують кожен поліетиленовий вкладиш, відра кришками з засувками. До кожного відру в кишеньку для етикеток вкладають картку "Виробництво" із зазначенням найменування компонента, його коду, номера лота, порядкового номера відра, маси компонента в ньому, загальної кількості збірок даного лота, дати заповнення, терміну придатності компонента, підпису апаратника.

МЕТОДИКА № 3

Порядок відбору проб

Підставою для відбору проби на аналіз є повідомлення, направлене начальником виробничої дільниці в ОКК. Інспектор технологічного процесу після отримання повідомлення відбирає пробу відповідно до інструкції з відбору проб.

Відбір проб виконується в приміщенні для змішування, яке знаходиться у виробничій зоні. Пробу відбирають з першого, среднього і останнього контейнерів.

Для відбору проб застосовують: зонд для відбору проб; банки місткістю 50, 100 см3 пробки або кришки для банок; пакети з поліетіленової плівки по ГОСТ 10354-82; ваги аналітичні.

Перед відбором проби поверхню зонда для відбору проб в місці контакту з продуктом ретельно очищають і протирають 76% спиртом. Зонд вводять желобком вниз, потім повертають на 180 ° і виводять назовні. Проба відбирається з 3-х точок: верхнього, середнього і нижнього шарів продукту не менше, ніж з 3-х контейнерів.

Пробу поміщають в чисту суху банку і передають на аналіз в контрольно-аналітичну лабораторію.

МЕТОДИКА № 4 - Оцінка зовнішньго вигляду і визначення геометричних параметрів таблеток

При налаштуванні таблеткового преса і кожні 20 хвилин роботи преса.

Відбирають пробу з 20 обезпиленних таблеток і контролюють візуально колір, форму таблеток, рівномірність поверхні, наявність можливих дефектів:

нерівномірність поверхні;

різниця форми нижньої і верхньої поверхні таблетки; тріщини, сколи, розшарування; нечітко сформовані края, наявність кромки по краю таблетки (зайвий виступ більше 10% від таблетки).

При контролі готової продукції в ній не повинно бути більше 1% дефективних таблеток (сумарно по всіх дефектів).

При налаштуванні таблеткового преса, відбирають пробу з 20 таблеток і визначають геометричні параметри (діаметр і висоту) кожної таблетки повіреним мікрометром ручним з точністю до 0, 01 мм.

Діаметри таблеток повинні бути в межах значень, регламентованих НТД: (10, 32 ± 0, 3) мм.

Висоти таблеток повинні бути в межах значень, регламентованих НТД: (4, 5 - 4, 9) мм.

МЕТОДИКА № 5 - Визначення середньої маси таблеток

Порядок відбору проб.

Відбір проб для визначення середньої маси таблеток для лабораторії проводить інспектор технологічного процесу кожні 2 години роботи таблеткового преса. Для визначення відбирають пробу з 120 таблеток.

Пробу поміщають в чисту суху банку з добре пригнаною пробкою і кришкою, оформляють етикеткою із зазначенням назви препарату, коду, номеру лота, дати відбору проби, прізвища особи, яка відібрала пробу і передають на аналіз в контрольно-аналітичну лабораторію.

Кожні 20 хвилин роботи таблеткового преса оператор відбирає пробу з 20 таблеток для визначення середньої маси в умовах таблеткового участку.

Середню масу таблеток визначають зважуванням 20 таблеток з точністью до 0, 001 г на вагах аналітичних електронних і визначають зважуванням порізно 20 таблеток з точністю до 0, 001 г. Відхилення в масі окремих таблеток допускається в межах ± 5% від середньої маси таблеток.

МЕТОДИКА № 6 - Визначення стираємості.

Порядок відбору

Відбір проб для визначення міцності таблеток на стирання для лабораторії виробляє інспектор технологічного процесу кожні 2 години роботи таблеткового преса. Для визначення відбирають пробу з 10 таблеток.

Пробу поміщають в чисту суху банку з пробкою або кришкою, оформляють етикеткою із зазначенням назви препарату, коду, номера лота, дати відбору проби, прізвища особи, яка відібрала пробу і передають на аналіз в контрольно-аналітичну лабораторію.

Кожні 2 години роботи таблеткового преса оператор відбирає пробу з 10 таблеток для визначення міцності таблеток на стирання в умовах таблеткового ділянки.

Проведення визначення.

Визначення міцності таблеток на стирання виробляється на приладі фірми "Vankel", Канада.

таблеток, знепиленних і зважених на вагах аналітичних електронних з точністю до 0, 001 г, поміщають в барабан приладу, закривають кришку і включають прилад на 5 хвилин, по витікання встановленого часу прилад відключається автоматично.

Таблетки вивантажують, знепилюють і зважують на терезах аналітичних електронних з точністю до 0, 001 г.

Міцність таблеток на стирання (П), у відсотках обчислюють за формулою:

де mG - маса таблеток до випробування;, - маса таблеток після випробування

Примітка: Форма таблеток в процесі випробування змінюватися не повинна.

МЕТОДИКА № 7 - Тест розчинення

Від кожної серії відбирають пробу з 5 таблеток. Випробування проводять на приладі типу "Прилад з ковшиком". Середа розчинення - вода, обсяг середовища розчинення - 1000 мл, швидкість обертання кошику - 100 об / хв, час розчинення - 45 хв.

Для випробування в кошик поміщають 1 таблетку. Через 45 хв відбирають 25 мл з центру судини для розчинення, фільтрують через паперовий фільтр, відкидаючи перші 10 мл фільтрату.

мл фільтрату поміщають в мірну колбу місткістю 100 мл, додають 10 мл 0, 1 М розчину натрію гідроксиду, доводять об'єм розчину водою до мітки і перемішують.

Вимірюють оптичну щільність отриманого розчину на спектрофотометрі при довжині хвилі 257 нм, в кюветі з товщиною шару 10 мм, використовуючи як розчин порівняння 0, 01 М розчину натрію гідроксиду.

Паралельно вимірюють оптичну щільність розчину робочого стандартного зразка (РСО) парацетамолу, приготованого для визначення кількісного вмісту.

Вміст парацетамолу (Х1), який перейшов в розчин, у відсотках від вмісту, зазначеному у пункті "Склад на одну таблетку», обчислюють за формулою:

де: D1 - оптична щільність досліджуваного розчину;- оптична щільність розчину РСО парацетамолу;- маса навішення РСО парацетамолу, в грамах;

, 325 - вміст парацетамолу в одній таблетці, в грамах.

Зміст парацетамолу, який перейшов в розчин через 45 хвилин, має бути не менше 75% від кількості, що входить до складу однієї таблетки.

МЕТОДИКА № 8 - Кількісне визначення

Парацетамол у таблетках

Близько 0, 067 г (точна наважка) порошку розтертих таблеток поміщають в мірну колбу місткістю 100 мл, додають 50 мл 0, 1 М розчину натрію гідроксиду, струшують протягом 10 хв, доводять об'єм розчину 0, 1 М розчином натрію гідроксиду до мітки, перемішують і фільтрують через паперовий фільтр, відкидаючи перші порції фільтрату.

мл отриманого фільтрату поміщають в мірну колбу місткістю 100 мл, додають 9 мл 0, 1 М розчину натрію гідроксиду, струшують, доводять об'єм розчину водою до мітки і перемішують.

Вимірюють оптичну щільність отриманого розчину на спектрофотометрі при довжині хвилі 257 нм, в кюветі з товщиною шару 10 мм, використовуючи як розчин порівняння 0, 01 М розчин натрію гідроксиду.

Паралельно вимірюють оптичну щільність розчину РСО парацетамолу.

Вміст парацетамолу (Х2) в одній таблетці в грамах обчислюють за формулою:

де: D1 - оптична щільність досліджуваного розчину;- оптична щільність розчину РСО парацетамолу;- маса навішення РСО парацетамолу, в грамах;- маса навішення препарату, в грамах;- вміст води в препараті, в процентах;- середня маса таблетки, в грамах.

Вміст С8Н9NO2 (парацетамолу) має бути від 0, 309 до 0, 341 г, вважаючи на середню масу однієї таблетки.

Примітка. Приготування розчину РСО парацетамолу. Близько 0, 06 г (точна наважка) парацетамолу (ВФС 42У-127-505-97) або стандартного зразка ацетамінофену (Ф.США 23 вид., С. 1654) поміщають в мірну колбу місткістю 100 мл, додають 50 мл 0, 1 М розчину натрію гідроксиду, струшують до повного розчинення, доводять об'єм розчину 0, 1 М розчином натрію гідроксиду до мітки і перемішують.

Термін придатності розчину 1 доба.

мл отриманого розчину поміщають в мірну колбу місткістю 100 мл, додають 9 мл 0, 1 М розчину натрію гідроксиду, доводять об'єм розчину водою до мітки і перемішують.

Розчин використовують свіжоприготовленим.

МЕТОДИКА № 9 - Випробування герметичності контурних чарункових упаковок

Для проведення випробувань кожні 2 години роботи пакувальної лінії відбирають пробу з 4 блістерів.

Упаковки поміщають в ексикатор з дистильованою водою, підфарбованою метиленовим синім, накривають металевими гратами і закривають кришкою. Ексикатор з'єднують гнучким шлангом з вакуумним насосом, відкривають кран в ексикаторі і включають насос. Відсмоктування повітря з ексикатора виробляють протягом 2 хвилин. Потім вимикають насос, перекривають кран в ексикаторі і від'єднують шланг. Відкривають кран в ексикаторі для вирівнювання тиску, виймають упаковки і візуально оцінюють стан таблеток в упаковці.

Таблетки в упаковках по закінченні випробувань повинні зберігати первинний зовнішній вигляд, що свідчить про герметичності упаковок. Наявність в упаковках таблеток з блакитним фарбуванням означає, що упаковки не герметичні.

.7 Матеріальний баланс

Матеріальний розрахунок виконується з метою виявлення необхідної кількості сировини для забезпечення заданої потужності, визначення кількості допоміжних матеріалів (матеріалів для проведення підготовчих стадій, забезпечення вимог GMP, пакувального матеріалу). За значеннями матеріальних розрахунків проводиться підбір устаткування цеху, проектування очисних споруд та переробки промислових відходів.

Першим етапом технологічного розрахунку є складання матеріального балансу. Матеріальний баланс - лінійне співвідношення між кількістю вхідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і проміжної продукції, використаних у виробництві, і кількістю фактично отриманої готової продукції, побічних продуктів, відходів або викидів і втрат, тобто порівняння теоретично можливого і практично отриманого виходу готової продукції.

Приведене рівняння називається рівнянням матеріального балансу.

Розрахунки матеріальних балансів при проектуванні хіміко-технологічних схем виконуються для:

визначення витрати сировини;

визначення кількостей потоків відходів, що підлягають утилізації;

визначення навантаження на окремі апарати і матеріальні лінії, необхідні для розрахунку їх геометричних розмірів;

визначення кількостей і складів потоків, необхідних для теплових розрахунків окремих апаратів.

Для автоматизації розрахунку матеріальних балансів хіміко-технологічних схем, що мають настільки різноманітні по фізичному і хімічному змісту технологічні операції, при реалізації даної програми запропонована методика формалізації технологічних операцій: їх заміна формальними операціями з потоками - змішування двох потоків в один, розподіл потоку на два й операції хімічних перетворень.

Розрахунок операції з потоками вимагає визначених вихідних даних: повинні бути відомі масові витрати одного з потоків, процентний вміст компонентів у цьому і ще одному потоці, умова розрахунку операції, що зв'язує параметри, які необхідно знайти з відомими.

Крім того, матеріальний баланс цілком розкриває сутність змін матеріальних потоків на кожній стадії виробництва і показує всі етапи виробничого процесу.

Для розрахунку матеріального балансу використовують: матеріальний баланс діючого підприємства, технологічну схему діючого підприємства, опис технологічної схеми, фізико-хімічні основи процесу, характеристику вихідної сировини, продуктів (фізичні та хімічні властивості, склад сировини), характеристику твердих та рідинних відходів, газових викидів та інші матеріали, які отримали з літературного огляду.

В основі всіх матеріальних розрахунків лежить схема матеріальних потоків. Вона відбиває співвідношення мас потоків у кожному з апаратів або інші параметри, які використовують в подальших розрахунках. Для автоматизації розрахунків, а також їх спрощення та створення електронної моделі матеріального балансу технологічну схему перетворюють до вузлової схеми. Суть такого перетворення полягає в заміні технологічних операцій формальними операціями з потоками - змішанням двох потоків в один, розподіл потоку на два, операції фізичних і хімічних перетворень. При складанні операторної схеми використовуємо дані технологічного регламенту.

Матеріальні розрахунки потрібно виконувати по стадіям. Вони повинні бути чіткими, короткими з принциповими й конкретними поясненнями, що роблять зрозумілими постановку окремих задач та питань і їх рішення. З іншого боку, потрібно обходити зайві, непотрібні та очевидних пояснень та їх повторення.

Розрахунки виконуються у програмі Excel для створення математичної моделі та забезпечення її функціонування та використання діючим виробництвом для визначення усіх необхідних значень при потребі зміни потужності чи запровадження нового виробництва.

Операторна схема виробництва таблеток парацетамолу представлена на рис. 3.2.

Рис. 2.2 - Операторна схема виробництва таблеток «Парацетамол-Дарниця»

Визначаємо необхідну продуктивність серії виробництва таблеток парацетамолу

Таблиця 2.5 - Розрахунок потужності цеху

В табл. 2.6 наведені вихідні дані для розрахунку математичної моделі матеріального балансу, результати розрахунків математичної моделі представлені у табл. 2.7

Таблиця 2.6 - Вихідні дані для розрахунку математичної моделі матеріального балансу

Таблиця 2.7 - Розрахунок матеріального балансу

2.8 Вибір основного обладнання

На основі регламенту на виробництво таблеток «Парацетамол», даних матеріального балансу і літератури вибираємо роторний прес РТМ 41-МЗ-00-00 (ПМ-1). Виробник: з-д технологічного обладнання, м. Маріуполь. Продуктивність 54-230 тис. табл./год., діаметр пресованих таблеток, мм: 4-16, 20. Зусилля пресування максимальне, кН-100. Кількість пар пресінструмента, шт. 41. Максимальна глибина заповнення матриць, мм - 17, споживча потужність не більше 4 кВт. Габаритні розміри, мм: 1050x1020x1775. Маса машини, кг- не більше 2000. Завантаження вручну, розвантаження. Технологічний цикл таблетування складається з ряду послідовних операцій: заповнення матриць таблетуємим матеріалом (об'ємний метод дозування), власне пресування, виштовхування і скидання таблеток. Операції виконуються послідовно, автоматично.

Пуансони верхні і нижні ковзають по тих, що направляють (капірам) і проходять між пресуючими роликами, що чинять на них одночасний тиск. Тиск наростає і убуває поступово, що приводить до рівномірного і м'якого пресування таблетки зверху і знизу. Залежно від типу такі машини можуть бути забезпечені однією або двома нерухомими завантажувальними воронками. У завантажувальні воронки може бути встановлена мішалка.

Простежимо за рухом однієї матриці. Нижній пуансон опустився в точно обумовлене положення. Верхній пуансон в цей час знаходиться в самому верхньому положенні, оскільки матричний отвір підійшов під воронку (операція завантаження). Як тільки матриця (із заповненим кублом) пройшла воронку разом з обертанням столешніци, починається поступове опускання верхнього пуансона. Досягнувши протилежної сторони, він відразу ж потрапляє під пресуючий вал. Одночасно на нижній пуансон чинить тиск інший вал (операція пресування). Після проходу між валами верхній пуансон починає підніматися. Нижній пуансон також декілька підводиться і виштовхує пігулку з матриці. За допомогою ножа (шкрябання) таблетка скидається із столешніци - операція виштовхування пігулки.

Такий рух послідовно здійснюють всі прес-інструменти (матриця і пара пуансонів). Для того, щоб забезпечити пуансонам належний рух, до рукояток (званими повзунами), прикріплені ролики, за допомогою яких вони повзуть (котяться) по верхніх і нижнім капірам (направляючим).

3. ОХОРОНА НАВКОЛИШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА

Хімічно та біологічно активні речовини, що використовуються у виробництві таблеток «Парацетамол», а також матеріали природного та хімічного походження мають різне функціональне призначення та є складовими частинами миючих та дезинфікуючих розчинів, компонентами вихідної сировини та напівпродуктів лікарської форми, матеріалами тари та упаковки.

Втрати у виробництві - тверді; рідкі, пилоподібні промислові відходи та їх якісні та кількісні характеристики приведені в Додатку 1 табл. 1-3.

Вміст специфічних речовин в вентиляційних викидах та стічних водах зумовлені регламентованими втратами.

Враховуючи вологе прибирання в приміщенні, герметичність обладнання, фактична величина забруднення в вентиляційних викидах від виробництва лікарської форми через малу їх кількість в факельному викиді вентиляційної установки, визначалося розрахунковим методом з урахуванням відсоткового вмісту компонентів за ОНС-86.

Тверді відходи (табл. 3) представлені відходами некондиційної порошкоподібної таблеткової маси, а також відходами пакувальних матеріалів, що утворюються на стадії пакування готової продукції.

парацетамол анальгетик таблетка лікування

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1.Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2т. Т. 1. - 14 изд., перераб., испр. и доп. [Текст] / Машковский М. Д. - М.: ООО “Издательство НОВАЯ ВОЛНА”: Издатель Дивов С. Б., 2002. - 540 с.

.Аржанов. Н.П. Ранние триумфы органического синтеза: несколько несложных ААА-вариаций для ароматической струны. [Текст] / Аржанов. Н.П. // Провизор, 1999, №21. - c. 23-29.

.Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. [Текст] / Машковский М.Д. - М.: Медицина, 1998. - 270 с

.Фармакологія: Підручник [Текст] / І.С. Чекман, Н. О. Горчакова та ін. - К.:Вища шк.., 2001- 598 с.

.Запруднов А.М. Парацетамолсодержащие препараты в педиатрической практике. Рос. вестн. перинатол. и педиат. [Текст] / Запруднов А.М., Харитонова Л.А. - 1999, 3, c 44-8.

.Комаровский Е.О. Тактика выбора лекарственной формы парацетамола в педиатрической практике. [Текст] / Комаровский Е.О. // “Medicus Amicus”, №1. - 2003.

.Фрейдлин И.С. Некоторые проявления иммунотропной активности панадола. [Текст] / Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., Огурцов Р.П., Полевщиков А.В. // Клин фармакология и терапия. - 1996. - 5, c. 42-46

.Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. [Текст] / Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. - М.: Медицина, 1993, 234 c.

.Государственная фармакопея СССР. Изд. Х. [Текст] - М.:Медицина -1968, 765 c.

.Фармацевтична хімія: Навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-тів вищ. мед. навч. закл. III-IV рівнів акредитації [Текст] /П. О. Безуглий, І. В. Українець, С. Г. Таран та ін.; За заг. ред. П. О. Безуглого.- X.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2002.- 448 с.

11.Lin M. Duration of Analgesic Use and Risk of Hearing Loss in Women Brian [Text] / M. Lin, Sharon G. Curhan, Molin Wang // American Journal of Epidemiology. - Vol. 4, 2016, p. 19-29.

.Eavey, R. Paracetamol as a risk factor for allergic disorders [Text] / Roland Eavey, Konstantina M. Stankovic, and Gary C. Curhan // The Lancet. - Vol. 373, N. 9658. - 2009, p. 95-184.

.Boike J. R. Does concomitant use of paracetamol potentiate the gastroduodenal mucosal injury associated with aspirin? A prospective, randomised, pilot study. [Text] / Boike J.R., Kao R., Meyer D., Markle B., Rosenberg J., Niebruegge J., Stein A.C., Berkes J., Goldstein J. // Aliment Pharmacol Ther. - 2012. - 36(4), p. 391-397.

.Gonzalez-Barcala, F. J. Exposure to paracetamol and asthma symptoms [Text] / F. J. Gonzalez-Barcala, S. Pertega, T. Perez Castro, M. Sampedro, J. Sanchez Lastres, M. San Jose Gonzalez, L. Bamonde, L. Garnelo, L. Valdes // Eur J Public Health. - 2013. - 23 (4), p. 706-710.

ДОДАТОК

Таблиця 1 - Викиди в атмосферу

Таблиця 2 - Стічні води

Таблиця 3 - Тверді та рідкі відходи