NMDA-рецепторы
NMDA-рецепторы
Наиболее
изученными из ионотропных рецепторов глутамат являются NMDA-рецепторы. Им
отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической
пластичности (Cotman C.W. еt al., 1987), а также в патогенезе эпилепсии и
судорог (Chapman A.G. 1998; Bradford H.F. 1995; Dingledine R. et al., 1990).
NMDA-рецепторы
представляют собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией двух
субъединиц: NR1 и NR2 (Laube B. et al., 1998). Каждая из субъединиц NMDA-рецептора
представлена рядом изоформ, возникающих в результате альтеранивного сплайсинга.
Различные их комбинации формируют рецепторы, различающиеся по
фармакологическому профилю, чувствительности к Mg2+ и свойствам каналов (Sucher
N.J. et al., 1996).
Ионный
канал, образованный субъединицами, высоко проницаем для K+, Na+, Ca2+ (McBain
C.J., Mayer M.L., 1994) и заблокирован ионом Mg2+ потенциалзависимым способом (Nowak
L. et al., 1984). Деполяризация постсинаптической мембраны (от -50 до -30 мВ),
вызванная активацией других глутаматных ионотропных рецепторов, устраняет
«магниевый блок» и приводит к открытию канала. Ионофор NMDA-рецепторов является
участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина,
кетамина, мемантина, МК-801) (Dingledine R. et al., 1999; McBain C.J., Mayer
M.L., 1994).
Применение
радиолигандного анализа показало наибольшую плотность NMDA-рецепторов в
конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и
стриатуме (Maragos W.F. et al., 1988; Monaghan D.T., Cotman C.W., 1985).
Следует отметить, что именно эти структуры прежде всего ответственны за память
и обучение в традиционном понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной
функцией, осуществление которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности
(Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000). Представляет также интерес то, что
указанные структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью
возбудимости.
Во
всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением
тел нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum
(терминальная зона мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей
ассоциативные зоны коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем
проекционные зоны. Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и
передняя поясная кора также содержат больше количество рецепторов в отличие от
височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные
корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов.
Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая
плотность рецепторов, чем в других корковых слоях.
NMDA-рецепторы
опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на
все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и
кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции
(например, защитный рефлекс одергивания и др.). Быстрые возбуждающие
постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются при
участии ионотропных не-NMDA-рецепторов. Роль же NMDA-рецепторов велика в
патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают
усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный антагонист
NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и ослабляет
гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на
физиологические двигательные реакции (Крыжановский Г.Н., 1997).
В
физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными
концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение
нескольких миллисекунд (Clements J.D. et al., 1992). При патологической
импульсации рецепторы активируются микромолярными концентрациями, но в течение
значительно большего времени (Globus M.Y. et al., 1988). В результате этого
происходит увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во
внеклеточном пространстве. "Кальциевая перегрузка" нейронов и
активация Са2+-зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ,
эндонуклеаз, липооксигеназ, фосфолипазы А2 и др. ферментов) ведет к
значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки,
неконтролируемому действию свободных радикалов и может привести к необратимой
клеточной гибели (Choi D.W., 1985). В настоящее время считается, что
поступление ионов Са2+ внутрь клетки через каналы NMDA-рецепторов является
ключевым событием в реализации токсических эффектов глутамата (Bading H. et
al., 1993). Так, установлено, что эквивалентный подъем внутриклеточной
концентрации Са2+, поступающего через потенциал-зависимые кальциевые каналы,
приводит к меньшим нейрональным повреждениям (Dubinsky J.M. et al. 1991).
Насыщение нейронов ионами кальция служит триггером для мобилизации ионов из
внутриклеточного депо, что также имеет значение в токсических эффектах
глутамата (Frandsen A. et al., 1992; Lei S.Z. et al., 1992). Повышение
концентрации внеклеточного К+ рассматривается многими авторами как один из
важнейших механизмов вовлечения нейронов в эпилептический процесс (Dichter M.A.
et al., 1972; Hillman H., 1970). Орошение срезов мозга средой, обогащенной
ионами К+, как известно, является моделью эпилептогенеза in vitro. Так, в поле
СА1 гиппокампа повышение К+ индуцирует спонтанные электрофизиологические судороги
с тонической и клонической фазами, характерными для фокальной эпилепсии (Traynelis
S.F., Dingledine R., 1988).
Дополнительным
результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция
активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала.
При дефиците аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться супероксид-анион.
В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие
вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием
пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом (Ha
H.C., Snyder S.H., 2000).
Таким
образом, гиперактивация NMDA-рецепторов, несомненно, вносит определенный вклад
в судорожную активность и связанную с ней гибель нейронов, что также
подтверждается большим количеством экспериментальных данных о выраженном
противосудорожном эффекте антагонистов NMDA-рецепторов, проявляющемся на
различных моделях судорог. Так, существуют указания на усиление антагонистами
NMDA-рецепторов лечебного эффекта бензодиазепинов и барбитуратов при данных
состояниях (Федонюк В.П. и соавт., 2001).
Глутамат
играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности
нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++ (Hack and Balazs 1994
, Yano et al. 1998 ).
Блокада
НМДА рецепторов в пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином,
этанолом] может вызыветь апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость,
зависящая от стадии развития) (Ikonomidou et al. 1999 ).
Перевод:
Иванов И.М.
Список литературы
Для
подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://www.medlinks.ru/