Виробництво пігулок 'Парацетамол-325' у блістерах № 10 потужністю 20 000 000 піг./рік

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД

"УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ”

Кафедра технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів

Курсовий проект

на тему: "Виробництво пігулок "Парацетамол-325" у блістерах № 10 потужністю 20 000 000 піг./рік”

Виконала: ст. гр.5-ф-2 Юхно

Перевірив: ас. Чорноус С. Ю.

Дніпропетровськ 2009

Зміст

 

1. Літературний огляд

1.1 Загальні відомості про ненаркотичні анальгетики

1.2 Історія відкриття нестероїдних протизапальних препаратів

1.2.1 Історія використаня парацетамолу і його аналогу фенацетину

1.3 Фармакотерапевтична дія нестероїдних протизапальних препаратів

1.3.1 Механізм дії нестероїдних протизапальних препаратів

1.3.2 Механізм дії парацетамолу

1.3.3 Фармакокінетика не стероїдних протизапальних препаратів

1.3.4 Загальна характеристика парацетамолу

1.4 Методи синтезу парацетамолу (субстанції)

1.4.1 Одержання парацетамолу з п-ацетоамінофенолу

1.4.2 Метод отримання п-ацетоамінофенолу з п-нітрофенолу

1.4.3 Метод отримання п-ацетоамінофенолу з п-нітрохлорбензолу

1.5 Лікарські форми препарату: переваги, межі застосування та обмеження, біодоступність

1.5.1 Лікарські форми нестероїдних протизапальних препаратів

1.5.2 Лікарські форми застосування парацетамолу

1.5.3 Застосування парацетамолу у дітей

1.5.4 Порівняльна ефективність дії різних нестероїдних протизпапальних препаратів

1.5.5 Побічні дії нестероїдних протизапальних препаратів

1.5.6 Негативні ефекти парацетамолу та засоби їх перешкоди

1.6. Загальні тенденції розвитку нестероїдних протизапальних препаратів

2. Технологічна частина

2.1 Характеристика готової продукції

2.2 Характеристика сировини, матеріалів, напівпродуктів

2.3 Блок-схема виробництва

2.4 Опис стадій технологічного процесу

2.4.1 ДР1 Підготування виробництва

2.4.2 ДР2. Підготування сировини

2.4.3 ТП3. Таблетування та знепилювання

2.4.4 ПМВ4 Фасування та пакування

2.4.4.1 ПМВ4.1 Фасування таблеток в контурні чарункові упаковки

2.4.4.2 ПМВ4.2 Пакування в пачки

2.4.4.3 ПМВ4.3 Пакування в коробки чи ящики

2.4 4.4 Контроль комплектності групової тари

2.5 Матеріальні розрахунки

2.5.1 Матеріальний баланс виробництва "Парацетамолу 325мг"

2.6 Вибір основного апарату

2.7 Вибір основного технологічного обладнанння

Література

Додатки

1. Літературний огляд

1.1 Загальні відомості про ненаркотичні анальгетики

Запалення - одна з патологічних характеристик для більшості захворювань, незважаючи на те, що з загально біологічної точки зору запалення - захисно інгібуюча реакція, в клінічній практиці, його розглядають як патологічний процес.

Протизапальні препарати - група лікарських засобів, яка застосовується для лікування захворювань, що характеризується запальним процесом. В залежності від хімічної будови та особливостей механізму дії протизапальні препарати розділяють:

·        Стероїдні та нестероїдні препарати;

·        Базисні препарати тривалої дії, які мають імуномоделюючий ефект.

Протизапальну терапію використовують як комплексну, застосовуючи декілька груп.

Нестероїдні протизапальні препарати в більшості своїй похідні слабких органічних кислот, тому викликають східні ефекти [1].

Ненаркотичні анальгетики мають широке застосування в лікарській практиці. Їх широко використовують при головній болі, невралгії, ревматоїдних болях, запальних процесах. Так як вони не тільки знімають біль, але знижують температуру тіла, їх часто називають анальгетиками антипіретиками. До останнього часу для цієї цілі широко використовувалися

амідопіридин (пірамідон), фенацетин, ацетилсаліцилова кислота (аспірин) і ряд готових лікарських засобів, який має в основі інші препарати.

В останній час було звернено увагу на можливі побічні ефекти, пов’язані з використанням амідопірину (особливо при тривалому застосуванні), а також його дії яка наносить ушкодження на кровотворну систему. Фенацетин оказує нефротоксичну дію. В зв’язку з цим амідопірин, фенацетин і препарати, що мають їх в своєму складі (пірамінал, діафеннін) виключені з номенклатури. Разом з цим більш широко застосовується парацетамол, близький по структурі та дії до фенацетину, але краще переноситься. В деяких готових лікарських препаратах (цитрамон) парацетамол замінив фенацетин.

Основні фармакологічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

. Протизапальна дія;

. Анальгізуюча, жарознижуюча дія;

. Припинення агрегації тромбоцитів. [2].

1.2 Історія відкриття нестероїдних протизапальних препаратів

У чешського хірурга А. Ірасека був пацієнт-повар, який лікувався в лікарні від опіків варом. При цьому повар не почував болі, хоча, безпомилково визначав, наприклад, місце уколу. Ірасек передбачив, що причиною такого явища може бути недорозвинення деяких структур нервової системи. Повна відсутність больових відчуттів може бути небезпечним, як і сама біль (наприклад повар міг отримати значні опіки, не дізнавшись про це). Біль - це захисна реакція організму, сигнал про небезпечність, роль якого для людини дуже велика. Навіть простий укол викликає у нас неприємні відчуття. А сильна і тривала біль може стати причиною враження життєво важливих систем організму і навіть може привести до шоку. Больові відчуття супроводжують багато захворювань, вони не тільки мучать людину, але і погіршують прояви хвороби, так як відволікають захисні сили організму від боротьби з нею.

Біль виникає в результаті подразнення особливих закінчень нервових, волокон, які називаються ноцицепторами. А подразнювачами можуть виступати зовнішні (екзогені) фізичні, механічні, хімічні чи інші воздії, чи внутрішні (ендогенні) агенти, що виділяються при запаленні та порушенні забезпечення тканин киснем.

Шлях до відкриття знеболюючих препаратів був важким і довгим. Колись для цієї мети застосовували тільки народні засоби, а при проведенні хірургічних операцій - алкоголь, опій, скополамін, індійську коноплю та негуманні засоби такі, як оглушення ударом по голові чи частинне удушення.

В народній медицині для зняття болі і жару з давніх часів використовували кору верби. Далі було встановлено, що активним інгредієнтом кори верби є саліцин, який при гидролізі перетворюється в саліцилову кислоту. Це були перші знеболюючі препарати. Ці засоби називають анальгетиками (від грецького "альгос" - біль). Ті з них які, не викликають звикання та в терапевтичних дозах не пригнічують діяльність мозку, називається ненаркотичними анальгетиками.

Ненаркотичні анальгетики - група лікарських засобів, що призначуються для зняття болі. На відміну від наркотичних анальгетиків використання ненаркотичних анальгетиків не викликає звикання, вони не впливають на основні функції центральної нервової системи в період бодрствування (не викликають сонливості, ейфорії, заторможеності, не знижують реакцій на зовнішні подразнюючі). Тому ненаркотичні анальгетики знайшли широке використання при головній та зубній болі, невралгіях, міалгіях, міозитах та багатьох інших захворюваннях що супроводжуються болісними емоціями. Особливо ярко знеболююча дія ненаркотичних анальгетиків виражена при болях, зв’язаних з запальними процесами в різних відділах опорно-рухливого апарату (суставах, м’язах, костях) при ревматизмі та інших захворюваннях з’єднуючої тканини, оскільки всі ненаркотичні анальгетики в більшій чи меншій ступені мають протизапальний та жарознижуючий ефект. Список різних лікарських препаратів, в склад яких входять ненаркотичні анальгетики, складає декілька тисяч найменувань, значна частина з яких відпускається без рецепту [3].

1.2.1 Історія використаня парацетамолу і його аналогу фенацетину

Підгрупа фенатідинів дала світу фенацетин і парацетамол. Синтез аніліну був здійсненний вперше в 1842 р. Н.Н. Зиніним і оказав широкий вплив на прогрес хімії, а особливо фармацевтичної, збагатив медицину рядом цінних лікарських засобів. З анальгетиків цієї групи з терапевтичної

точки зору представляють інтерес антифібрин, що введений в практику в 1886 р. та отриманий далі після нього фенацетин. Жарознижуюча дія цих речовин залежить від аніліну, але вони менш токсичні, ніж він, завдяки заміщенню водню. Фенацетин - використовують при невралгічних болях, особливо головного.

Фенацетин, оказався більш живучішим ніж аніліни, використовується з 1887 р. "в тих випадках, де можливі використання антифебрину і антипірину".

Фенацетин був запропонований як діючий, подібно антифебрину, до якого він хімічно близький, але є менш отруйним. Своїми примітними анальгетичними властивостями при невралгії, головній болі та інше. фенацетин яскраво контактує з антипірином, і майже витіснив його. Він швидко знижує температуру тіла без побічних явищ; колапсу та синюхи до цих пір не було зазначено. Краще всього його давати в столовій ложці води по 0,5-0,7г і навіть до 1,0г. Дія спостерігається через півтори години. Показання такі ж самі як і у антипірину. Він назначається також в дозах до 0,3 pro die при сочленовому і м’язовому ревматизмі, мігрені та легких формах невралгії.

Фенацетин витіснений новими препаратами майже повністю. Повідомляють з різних сторін об ушкодженнях фенацетином отруєннях, великому потовиділенні, ціанозі, головних болях, рвоті, проносі та колапсисі. Спостерігали також гематоліз та отримання метгемоглобіну. Тому при його прийомі потрібна велика обережність.

Помилковою була уява о багатьох ААА-фенитидинах - лактофен та фенокол, кріофін та трифенін, цитрофен та аполізин, метацетин та малакін. Але "міною уповільненої дії" оказався їх послідовник та родич, який лише через півсторіччя почали "розкручувати" [4]. В 1893 році Меринг звернув увагу, що ацетоамінофен також має швидку анельгетичну і антипіретичну дію. Оскільки його зразок був невисокого ступеню очищення, тому сполука мала такі ж побічні ефекти, як амінофенол, та її не було рекомендовано для використання в лікуванні. Анальгетична та антиперетична дія ацетамінофена була відома довгий час. Но лише в 1948 році було встановлено, що ацетоамінофен є основним метаболітом фенацетина та ацетанілида. В Британській фармакопеї ацетамінофен став відомий як парацетамол (міжнародна незапатентована назва).

Парацетамол - хімічно близький до фенацетину, за знеболюючою активністю, майже не відрізняється від нього, разом з тим не такий токсичний та при його застосуванні менш вірогідна можливість утворення метгемоглобіну.

Історія вивчення фармакологічних властивостей та клінічного застосування парацетамолу нараховує більш ста років. По-справжньому "масовим" цей препарат став у п’ятидесяті роки після розробки і впровадження в Великобританії технології отримання високоочищенного парацетамолу. Але і зараз з’являються нові дані о різних сторонах дії препарату, розширюються показники для його клінічного застосування, відкриваються нові перспективні напрями його використання.

За останніми науковими даними, регулярний прийом парацетамолу може попередити розвинення ішемічної хвороби серця.

Результати експериментальних та клінічних досліджень дають підставу припущення, що прийом деяких широко розвинених патентованих лікарських засобів, діючою речовиною яких являється парацетамол, може уповільнювати процеси, що обумовлені звужуванням просвіту артерій за рахунок атеросклерозу [5].

пігулка парацетамол протизапальний препарат

1.3 Фармакотерапевтична дія нестероїдних протизапальних препаратів

1.3.1 Механізм дії нестероїдних протизапальних препаратів

Механізм дії зв’язаний з інгібуванням ферментного комплексу і порушенням синтезу простогландидів (Рg).

Протизапальний ефект нестероїдних протизапальних засобів обумовлений пригніченням циклогексанази 2 та порушенням синтезу Рg. В залежності від цього препарати пригнічуючи циклогексаназу 1, ушкоджуючи діють на слизову шлунково кишкового тракту, змінюючи функції тромбоцитів і печіночний кровотік.

В останній час було встановлено, що нестероїдні протизапальні препарати проникають в фосфоліпидний біошар мембран імунокомпонентних клітин. Нестероїдні протизапальні засоби збільшують вміст Са²⁺ в Т лімфоцитах, сприяючи їх поліферментації і синтезу інтерлейкину 2. Один з можливих механізмів дії нестероїдних протизапальних препаратів - інгібуваня активації нейтрофілів, які пов’язані з впливом на G білок.

Таким чином протизапальний ефект нестероїдних протизапальних засобів можна пояснити як мінімум двома механізмами:

.        Взаємодією в низьких концентраціях з комплексом арахідолова кислота - циклогексаназа і попередженням отримання Рg;

2.      Блокадою в високих концентраціях нейтрофілів, що пов’язані з взаємодією на G білок;

Зрівняння різних нестероїдних протизапальних препаратів за фармакологічними ефектами зроблені на даних експериментів in vivo in vitro.

Анальгізуюча дія найбільш виражена, ніж протизапальна, у препаратів з нейтральною рН, тому що вони менше накопичуються в осередку запалення, швидше проникають крізь ГЕБ і подавляють в ЦНС циклогексеназу 1 та 2, впливають на галактичні центри болісної чутливості. Анальгізуюча дія нестероїдних протизапальних препаратів також пов’язана з зменшенням ексудації і послабленням механічного натиску на больові рецептори у тканинах з попередженням розвинення гіпертензії.

Жарознижуюча дія обумовлена пригніченням синтезу РgE1 в ЦНС і зменшенням впливу на центр терморегуляції. Обумовлена інгібуючим впливом на синтез ендогенних пірогенів з молекулярною масою 10 000-200 000Д в поліморфноядерних нейтрофілах, моноцитах, ретикулоцитах. Зниження температури тіла пов’язано з збільшенням тепловіддачі нестероїдних протизапальних засобів.

Гальмування агрегації тромбоцитів пов’язано з інгібуванням синтезу тромбоксану А2. Ацетилсаліцилова кислота не обернено інгібує циклогексаназу 1 в тромбоцитах, тому при однократному прийомі препарату клінічне значення складу тромбоцитів підтримується сорок вісім годин і більше, що значно збільшує час виведення препарату з організму. Востановлення агрегаційної здатності проходить після утворення нових тромбоцитів. Більшість інших нестероїдних протизапальних препаратів викликає зворотнє інгібування ферментів, по мірі зниження їх концентрації в крові агрегаційна здатність циркулюючих в сосудистому руслі тромбоцитів установлюється. Десенсибілізуюча дія пов’язана з механізмами:

Інгібування синтезу РgЕ2 в осередку запалення, а також в лейкоцитах, та зниження хемостатичної активності моноцитів.

Зниження гідрогептанотрієнової кислоти, що зменшує хімічну активність Т-лімфоцитів, еозинофілів і поліморфно ядерних нейтрофілів в осередку запалення.

Гальмування бласттрансформаційних утворювань простогландидів.

Десенсибілізуюча дія викликається у індометацину, мефенамової кислоти, диклофенаку натрію, ацетилсаліцилової кислоти.

Час заступлення основних ефектів нестероїдних протизапальних засобів:

жарознижуючого і анальгетичного - пів, дві години після однократного прийому;

протизапального - три, чотири дні;

десенсибілізуючого - три місяці при постійному вживанні [6]

1.3.2 Механізм дії парацетамолу

Парацетамол оказує знеболюючу та жарознижуючу дію. Парацетамол (ацетаминофен) пригнічує синтез простогландидів в центральній нервовій системі. Один з механізмів жарознижуючої дії - вплив на гипоталамічні терморегуляційні центри, які відповідають за розширення периферичних сосудів, приводячи до збільшення швидкості току крові в них, збільшенню потовиділення зниження температури тіла. Також парацетамол має виражені анальгетичні властивості, але протизапальна дія у нього слабкіша [7].

1.3.3 Фармакокінетика не стероїдних протизапальних препаратів

Всі не стероїдні протизапальні препарати мають високу ступінь адсорбції. На ступінь адсорбції впливають лікарська форма, взаємодія з антиціанами або їжею. Період напіврозпаду більшості нестероїдних протизапальних препаратів складає дві - чотири години. Більш тривалий період напіврозпаду деяких препаратів напроксену, пироксикаму дозволяє назначати один, два рази на добу. Всі нестероїдні протизапальні препарати за винятком ацетилсаліцилової кислоти на 90-99% зв’язуються з плазмою крові, що також визначає можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами і привести до підвищення концентрації вільних фракцій препарату в плазмі крові та пригнічення основних та побічних дій.

Нестероїдні протизапальні препарати метаболізуються, як правило, в печінці, метаболіти екскретуються нирками [8].

1.3.4 Загальна характеристика парацетамолу

Парацетамол (Paracetаmol) чи пара-ацетамінофенол відноситься до групи похідних пара-амінофенолу:

Синоніми: Акамол - Тева, Альдолор, Аминадол, Ацетаамінофен, Ацетофен, Біндард, Вольпан, Дайнафед, Дафалган, Даминофен, Доло, Доломол, Іфимол, Капол, Лакадол, Луп оцет, Мексален, Напа, Ново-Джесик, Па мол, Панадол, Парамол, Пасемол, Парацет, Пацимол, Пиримол, Санидол, Сифинол, Тайленол, Фебрицет, Ефералган, Abesanil, Acamol, Acelifen, Acemol, Acetalgin, Acetaminophen, Acetotoaminofenol, Actasol, Algotropil, Alvedon, Aminophen, Amphenol, Apagan, Apamide, Apanol, Biocetamol, Calpol, Celifen, Cetadol, Cetanil, Chemcetaphen, Dapirex, Datril, Dexamol, Dimindol, Dolamin, Dolanex, Dolipram, Dolomol, Dominophen, Efferalgan, Erocetamol, Febridol, Febrinil, Febrinol, Fendon, Metamol, Minoset, Myalgin, Napamol, Nasprin, Nysasetol, Opradol, Pacemol, Panadol, Panadon, Paracinol, Paramol, Pyrenol, Pyrinazin, Rolocin, Tempramol, Tralgon, Tylemin, Tylenol, Ushamol, Valadol, Valgesic, Valorin, Volpan, Winadol.

Білий чи з кремовим відтінком кристалічний порошок, нерозчинний в воді; легко розчинний в спирті.

Парацетамол хімічно близький до фенацетину; замість етоксильної групи (ОС₂Н₅) має в пара положенні фенольного ядра гідроксильну групу (ОН).

За сучасними уявленнями фенацетин роздивляється як "проліки"; в організмі він швидко метаболізується, отримуючи парацетамол (основний метаболіт).

По анальгетичній та жарознижуючої активності парацетамол значно не відрізняється від фенацетину; подібно фенацетину він має слабку протизапальну дію.

Парацетамол всмоктується в верхніх відділах кишечнику, метаболізується в печінці, виводиться нирками.

Застосовують в якості знеболюючого засобу при головній болі, невралгії, миалгії, в якості жарознижуючого засобу - при застудних захворюваннях.

Дози для дорослих (внутрішньо) - по 0,5г 2-3 рази на добу (до 2г на добу).

Дітям в віці від 6 до 12 місяців призначають по 0,025-0,05г, 2-5 років - по 0,1-0,15 г, 6-12 років - по 0,150,25г на прийом 2-3 рази на добу (але не більше 20 мг/кг на добу).

Порівняно з фенацетином парацетамол менш токсичний, в меншій ступені сприяє утворенню метгемоглобіну, однак він також може викликати властиві фенацетину побічні явища; при тривалому застосуванні, особливо в великих дозах, не виключена можливість нефротоксичної і гепатотоксичної дії. При застосуванні парацетамолу можливі алергічні реакції. При тривалому застосуванні потрібно слідити за функцією печінки, нирок, станом кровотворної системи.

Форма випуску: таблетки по 0,25 г та 0,5 г.

Зберігання список Б [2].

Парацетамол може прийматися згідно наступним рецептам:: Tab. Paracetamoli 0,5 № 10. S. По 1 таблетці 3 рази на добу.: Paracetamoliacetylsalicylici aa 0,25natrio-benzoatis 0,1. f. pulv. D. t. d. N.10. По порошку 2-3 рази на добу [7].

 

1.4 Методи синтезу парацетамолу (субстанції)

1.4.1 Одержання парацетамолу з п-ацетоамінофенолу

п-Амінофенол (8,0 г, 0,07 моль) суспендують в 25 мл води при перемішуванні на магнітній мішалці. До одержаної суспензії додають оцтовий ангідрид (9,0 г, 0,09 моль). Суміш нагрівають на водяній бані, час від часу енергійно струшуючи колбу. Через 10-15 хвилин увесь п-амінофенол переходить у розчин. Реакційну суміш охолоджують водою і залишають на 30 хвилин. Утворюється кристали п-ацетоамінофенолу (коричневого кольору), які відсмоктують, промивають невеликою кількістю холодної води для видалення слідів оцтової кислоти і перекристалізовують з, гарячої води (близько 60 мл) або 70% -ного спирту. Одержують близько 9,0 г. Вихід складає 88-90% від теоретичного. п-Ацетамінофенол - біла кристалічна речовина з Т пл. =169°С; [9]

 

1.4.2 Метод отримання п-ацетоамінофенолу з п-нітрофенолу

Каталітичне відновлення Н₂ часто використовують в фармацевтичній хімії для відновлення полярних груп в молекулі, наприклад, нітрогруп до аміногрупи в присутності каталізатору Ренея, як в синтезі анальгетику парацетамолу, коли виходять з п-нітрофенолу. [10]

1.4.3 Метод отримання п-ацетоамінофенолу з п-нітрохлорбензолу

Парацетамол синтезують з п-нитрохлорбензолу, який під дією етанолу в присутності лугів діоксиду марганцю перетворюють в нітроефір. Відновлюють нітрогрупу в аміногрупу. Для отримання парацетамолу ефір спочатку гідролізують, а потім вибірково N - ацетилюють амінофенол який утворився. [11]

1.5 Лікарські форми препарату: переваги, межі застосування та обмеження, біодоступність

1.5.1 Лікарські форми нестероїдних протизапальних препаратів

Місцеві форми нестероїдних протизапальних препаратів (мазі, гелі) більш ефективні по зрівнянню з плацебо, хоча є і дані о рівній з плацебо ефективності. Результати п’яти можливих досліджень зрівняльної ефективності місцевих та пероральних форм нестероїдних протизапальних препаратів не можуть бути признані вірогідними за неадекватного дизайну чи статистичних похибок [12]. Необхідно зупинитися на ректальних формах нестероїдних протизапальних препаратів, які в ряді випадків мають переваги перед пероральними формами. Введення нестероїдних протизапальних препаратів в супозиторіях дозволяє зменшити ризик побічних дій з боку шлунково кишкового тракту та гарантувати надходження повної дози лікарського засобу без залежності від прийняття їжі та попутної терапії [13]. Не стероїдні протизапальні препарати, введені в пряму кішку, швидше та ефективніше проявляють свою дію в результаті особливих умов всмоктування. Дистальний відрізок травильного траку, завдяки анатомофізиологічним особливостям (багата венозна сітка), представляє собою унікальну область організму, де процеси всмоктування досягають особливої напруженості та відрізняються відсутністю чи в край незначною участю травильних ферментів. Як правило, надходження адсорбованих в прямій кишці речовин проходе одночасно через кровоносну та лімфатичну систему, що має особливий розвиток. Завдяки першій системі, проходить швидкий доступ діючих речовин в велике коло кровообміну. Завдяки другій системі, забезпечується м’якість та пролонгованість їх дії. При цьому лише незначна частина адсорбованих препаратів поступає в зворотню вену, що несе кров від внутрішніх органів до печінки

В останній час широке застосування знайшли комбіновані нестероїдні протизапальні препарати, що в ряді випадків дозволяє знизити дози наркотичних анальгетиків в анестезіологічній практиці.

Вища доза дорослих внутрішньо: 0,5 г (разова), 1,5 г (добова). Застосовують 2-3 рази на добу. Добре переноситься, в окремих випадках можливі алергійні явища. В більших дозах може викликати метгемоглобинемію. Фенацетин входить до складу комбінованих таблеток - "Пирафен", "Адофен", "Анальфен", "Дикафен","Седальгин" (останній застосовують головним чином як знеболюючий і заспокійливий засіб, 1 таблетка 2-3 раза на добу).

1.5.2 Лікарські форми застосування парацетамолу

За кордоном парацетамол випускається як панадол дитячий - суспензія, яка має в 1 мл 0,024 г парацетамолу.

За кордоном парацетамол випускається і в інших лікарських формах: в вигляді капсул, мікстур, сиропу, "шипучих" порошків.

Широко відомі за кордоном комбіновані препарати, які мають в своєму складі парацетамол, такими являються: колдрекс, солпадеїн, панадеїн, панадол-екстра, солю бле, саридон, ендрюс-ансвер.

Колдрекс - таблетки, які мають в своєму складі парацетамола 0,5 г; фенилефрину (мезатону) 0,05 г; кофеїну 0,025 г; терпингідрату 0,02 г; кислоти аскорбінової 0,06 г. Випускається також у вигляді порошку (в пакетиках, складаючи парацетамолу 0,75 г, фенилефрину 0,01 г; аскорбінової кислоти 0,06 г). Перед застосуванням розчинити в кип’яченій воді.

Солпадеїн - таблетки, які мають в своєму складі парацетамолу 0,5 г; кодеїну 0,008 г; кофеїну 0,03 г.

Панадеїн - таблетки, які мають в своєму складі 0,3 г парацетамолу і кодеїну фосфату 0,025 г.

Панадол-екстра - таблетки, які мають в своєму складі парацетамолу 0,5 г і кофеїну 0,065 г.

Панадол-екстра солюбиле (розчиний) - таблетки ("шипучі"), які мають в своєму складі парацетамолу 0,5 г, кофеїну 0,065 г, натрію гідрокарбонат і лимону кислоту. При розчинені в воді отримують "шипучий" напій.

Саридон - таблетки, які мають в своєму складі парацетамолу 0,25 г, пропифеназона 0,15г; кофеїну 0,05 г.

Ендрюс-ансвер - пакетики, до складу яких входить 1 г парацетамолу, 0,06 г кофеїну та 1,4 г натрію гідрокарбонату. Розчиняють в воді. Приймають при головній болі, після надлишкового вживання алкогольних напоїв для покращення самопочуття, зменшення тяжкості в голові та в шлунку.

Парацетамол входить в склад комбінованого вітчизняного препарату Цитр опар (капсули) чи Цитрамон (таблетки) - аналогу цитрамону, в якому замість фенацетину входить до складу парацетамол. Склад: ацетилсаліцилова кислота 0,24 г; парацетамол 0,18 г; кофеїну 0,03 г; кислоти лимоної 0,005 г; какао 0,0225 г.

Всі ці комбіновані препарати застосовують при головній болі, застудних захворюваннях.

Сумарний ефект визначається знеболюючою та жарознижуючою дією парацетамолу і фармакологічними властивостями додаткових компонентів: протикашлевим - кодеїн, психостимулюючим - кофеїн, сосудозвужуючим (і протизапальним) - фенилефрина (метазону), відхаркуючим - терпингідрату.

Специфічної протиінфекційної дії всі ці комбіновані препарати не мають.

При їх застосуванні (особливо тривалому) потрібно враховувати можливі побічні дії інших компонентів (сосудозвужуючі властивості мезатону, можливість обстипаційної дії кодеїну). Безконтрольне вживання (особливо у дітей) препаратів які мають в своєму складі парацетамол не рекомендується.

Парацетамол входить також до складу препарату Седальгин-нео - таблеток, в складі яких, парацетамолу 0,3 г; анальгіну 0,15 г; кофеїну 0,05г; фенобарбіталу 0,015г; кодеїну 0,01 г.

В сполученні з міорелаксантними препаратами хлорзоксазоном парацетамол випускається в вигляді готового лікарського препарату міолгіну, який застосовується при м’язових, поперекових болях [2].

1.5.3 Застосування парацетамолу у дітей

Коли діти захворюють, батьки любими засобами намагаються збити у них температуру. Однак дітям, не схильних до судоргів, температуру до 38 градусів не потрібно знижувати штучно. По-перше, це пригнічує опору організму хворобі. По-друге, ліки згладжують її симптоми, що перешкоджає лікарю поставити вірний діагноз та запобігти в подальшому ускладнень

З жарознижуючих засобів частіше всього використовують парацетамол, який випускається безпосередньо під цією назвою та входить до багатьох дитячих засобів, в тому числі в тайленол, панадол та калпол. Препарати в склад яких входить парацетамол найбільш розповсюджені та безпечні для дітей. Однак серед жарознижуючих вони є самими слабкими. Ці ліки трохи відрізняються друг від друга і тому по-різному засвоюються дітьми. Якщо якісь з них допоможуть одній дитині, то на іншу він може не подіяти. Більш ефективними є аспірин та анальгін. Однак дітям, особливо раннього віку, аспірин застосовувати не рекомендується з-за небезпеки важких ускладнень. Анальгін не зашкодить малюкові та подіє в більшості випадків.

Не слід запивати жарознижуючі засоби молоком. Воно порушує в шлунку кисле середовище, необхідне для повноцінного засвоєння цих ліків. Щоб уникнути шлунково-кишкових розладів іноді радять перед прийомом ліків випити кисіль чи обволокуючий засіб типу альмагель. Плівка, якою при цьому покриваються органи зсередини, лише заважає проникненню ліків в слизові оболонки. А проблеми з шлунком та кишечником виникають тільки тоді, коли препарати погано всмоктуються [15].

1.5.4 Порівняльна ефективність дії різних нестероїдних протизпапальних препаратів

При систематичному вивчені публікацій (вісімдесят вісім досліджень за зрівнянням різних сімнадцяти нестероїдних протизапальних препаратів), які стосуються порівняльної ефективності різних нестероїдних протизапальних препаратів при ревматоїдному артриті, між ними не було знайдено вірогідних відмін [2]. При остеоартрозі також не було виявлено переваг того чи іншого нестероїдного протизапального препарату (на матеріалі тридцяти дев'яти досліджень при косартрозі [16] та шістнадцяти при гонартрозі [17]). При гострих кістково-м’язових синдромах не було виявлено доказів того, що нестероїдні протизапальні препарати мають переваги перед парацетамолом.

Залежність ефекту від дози для нестероїдних протизапальних препаратів проявляється збільшенням ефекту при збільшені дози до деякого рівня. Звичайно використовуються дози близькі до насичених, при цьому у сто п’ятнадцяти дослідженнях виявлено різний рівень ефективності. Таким чином, при недостатній ефективності одного з нестероїдних протизапальних препаратів, перехід на інший нестероїдний протизапальний препарат не зможе вирішити проблему, а збільшення дози в два рази приводить лише до незначного збільшення дії доз [18].

1.5.5 Побічні дії нестероїдних протизапальних препаратів

Аналіз сотні досліджень (всього дванадцять тисяч вісімсот п’ятдесят три пацієнтів), що вивчали риск ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при використані нестероїдних протизапальних препаратів, показав збільшення абсолютного ризику кровотеч на 0,7%, та доказав можливість збільшення утворень виразки на 0,05% при зрівняні з плацебо. Це збільшення ризику було статистично недостовірним, середня тривалість лікування склала лише два місяці.

До засобів, які зменшують ризик цих ускладнень від застосування оральних форм нестероїдних протизапальних препаратів, відносять мізопростол, омепразол та Н₂блокатори. Показано, що мізопростол в дозі 800 мг на добу також ефективний, як омепразол в дозі 20 мг на добу, але частіше викликає побічні дії (діарея, болі в шлунку). Н₂ блокатори поступаються в цьому відношенні мізопростолу та омепразолу [19].

1.5.6 Негативні ефекти парацетамолу та засоби їх перешкоди

Побічні дії: нудота, рвота, втрата апетиту, блідність кожних покровів, болі в шлунку, алергічні реакції.

Протипоказання: підвищена чутливість до препарату, порушення функцій печінки та нирок, алкоголізм, дитячий вік до трьох місяців.

Парацетамол неможна застосовувати разом з комбінованими "протизастудними" ліками (колдрекс, анаколд) з-за можливості передозування. Безпечність парацетамола достатньо добре вивчена. Він вважається одним з більш безпечним засобом симптоматичного лікування лихоманки та болі при застудних захворюваннях та грипі. Парацетамол, на відміну від анальгіну, не викликає агранулоцитоз та апластичну анемію (захворювання крові, яке супроводжуються різким зменшенням в крові лейкоцитів та еритроцитів), не викликає бронхоспастичну реакцію. Прийом парацетамола не супроводжується ризиком розвинення шлунково-кишкової кровотечі. Парацетамол вважається безпечним анальгетиком для вагітних. Не відмічено негативного впливу парацетамола на стан печінки та систему згортання крові [19].

В ряді випадків при екстракції психоактивних речовин з аптечних ліків можливо отримати парацетамол як непотрібне і шкідливе доповнення. В великих дозах (більш 2 грамів) він є дуже небезпечним для печінки та нирок і від передозування парацетамолу можливо померти в тяжких муках. Тому завжди потрібно бути обережним при виконанні різних екстракцій.

Для парацетамола є два антидота: глутатіон і N-ацетилцистеїн. Перший не продається і утворюється в організмі з метиноїну (який можна купити), інший продається в будь якій аптеці як і АЦЦ. Про метаноїн можна забути, а вот АЦЦ - велика допомога печінці якщо його прийняти на протязі перших восьми годин після прийняття великої дози парацетамола.

Ацетилцистеїн є похідним амінокислоти цистеїну, від котрого ацетилцистеїн відрізняється тим, що один водень аміногрупи заміщений залишком оцтової кислоти.

Ацетилцистеїн - ефективний муколтичний (секретолітичний) препарат. Розріджуючи мокроту і звеличуючи її об’єм, ацетилцистеїн полегшує її виділення; сприяє відхаркуванню, зменшує запальні явища. Препарат добре переноситься. В окремих випадках можлива нудота (пов’язана головним чином з специфічним запахом препарату). Обережність потрібно додержуватись особливо людям, які схильні до бронхіолоспазму (при появі явищ бронхіолоспазму призначають бронхорозширюючі засоби).

З обережністю потрібно вживати ацетилсаліцин при схильності до легеневих кровотеч, захворюваннях печінки, нирок, дисфункцій надпочечників.

При тривалому застосуванні потрібно контролювати функції печінки, нирок та надпочечників, перевіряти ферментні показники крові.

Протипоказання, індивідуальна завищена чутливість, бронхіальна астма без згущень мокроти. При роботі з препаратом потрібно використовувати спеціальні скляні судини, попереджати зіткнення з поверхнею металів та гумою (можливо утворення сульфідів з характерним запахом).

Змішування розчину ацетилцистину з розчином антибіотиків протеолітичних ферментів не рекомендується в результаті інактивації препарату [19].

1.6. Загальні тенденції розвитку нестероїдних протизапальних препаратів

Цефекон Н новий комбінований препарат, відноситься до групи анальгетиків антіпиретиків та, що особливо важливо, виготовляється в вигляді ректальних суппозиторіїв. Препарат має напроксен (75 мг), салициламід (0,6 г) и кофеїн (0,05 г). Напроксен и салициламід мають противозапальну, знеболюючу та жарознижуючу дію, а кофеїн посилює цю дію. Напроксен має благодійний фармакокінетичний профіль. Його період напіввиведення 1215 годин, що дає можливість назначати препарат два рази на добу. Напроксен краще знаходиться в синовіальній тканині, ніж інші похідні пропионової кислоти, створюючи в джерелі згасання високу концентрацію. Всмоктування напроксена залежить від прийому їжі, тому переважніше ректальний путь введення. Напроксен є сумісним з антацидами, β блокаторами та гіпотензивними препаратами, що важливо при використані Цефекона Н у літніх людей з постійною сукупною терапією.

Комбінація нестероїдні протизапальні препарати та кофеїна в складі Цефекону Н має виразну анальгетичну, протизапальну та жарознижуючу активність. Дія Цефекону Н починається швидко та продовжується до дванадцяти годин. Ректальна форма зменшує ризик побічного ефекту з боку шлунково-кишкового тракту, попереджує нагнійні ускладнення, можливі при тривалому парентеральному введені нестероїдних протизапальних препаратів, а також гарантує попадання повної дози ліків незалежно від вживання їжі та інших препаратів.

Супозиторії Цефекон Н назначають, як анальгетик, жарознижуючий та протизапальний препарат при:

лихоманкових станах на фоні інфекційних захворювань;

болях різного походження (зубна, головна біль, дисменорея, невралгія, кістково-м’язові, післяопераційні болі та інші);

травмах та запальних захворюваннях опорно рухливого апарату, ревматичних хворобах;

запальних захворюваннях прямої кишки (тріщини, геморой, проктосигмоідити).

Приймають по одному суппозиторію три рази на добу. Після введення суппозиторію необхідно перебування хворого в ліжку на протязі 30-40 хвилин. Курс лікування до шести діб.

Нестероїдні протизапальні препарати залишаються одними з більш використовуваних лікарських засобів. При їх призначенні потрібно враховувати, що з позиції традиційної медицини не було виявлено переваг будь якого нестероїдного протизапального препарату, хоча чутливість патологічного процесу к тому чи іншому препарату може розрізнятись від пацієнта к пацієнту. Ризик ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при використані нестероїдних протизапальних препаратів при короткому курсі лікування можливо вважати невеликим. Ректальні форми нестероїдних протизапальних препаратів, в том числі і комбіновані препарати (Цефекон Н), найбільш безпечні та ефективні, ніж пероральні [1].

 

2. Технологічна частина

 

.1 Характеристика готової продукції

Таблетки Парацетамол 325Paracetomolum 325 mg

Якість таблеток відповідає вимогам АНД ВАТ "Концерн Стирол". Реєстраційний номер П.О. 203105854 Приказу Мінздраву України №38 від 03.02.03 [22].

Склад на одну таблетку г, % - Парацетамолу 90% для прямого пресування в перерахунку на Парацетамол 0,325 - 90%

АНД ВАТ "Концерн Стирол" фірма "Radia/hc", США.

Маса однієї таблетки 0,361 - 100,00

Зберігання. В сухому захищеному від світла місті.

Термін придатності 5 років.

Являє собою жарознижуючий, знеболюючий та протизапальний препарат.

Фармакопейна стаття"Paracetamolum" 325 mg. Таблетки "Парацетамол" 325 мг.

Випускаються згідно з ФС 42-У-127-218-97 та змінення №1, затв.14 липня 1999 р. Реєстраційний номер Р/97/312/15

Склад на 1 таблетку: Таблеткової маси парацетамолу 0,136 г.

(ТФС 42-У-127-505-97)

Опис: білі таблетки з двоопуклою поверхнею, на одному з боків нанесена риска, напис "P" та "325”.

За зовнішнім виглядом повинні відповідати вимогам ДФ ХІ, вип.2. Автентичність: На хроматограмі досліджуваного розчину повинна спостерігатися пляма на рівні розчину СОВС парацетамолу.

-амінофенол: через 10 хвилин на хроматограмі досліджуваного розчину повинна спостерігатися пляма блакитного кольору.

Вода: не більше 2,5 %. (Для проведення досліду необхідно взяти 0,5 г порошку розтертих таблеток. Метод К. Фішера, ДФ ХІ, вип.1).

Середня маса, розпадаємість та інші вимоги, повинні витримувати стандарти, вказані в ДФ ХІ, вип.2.

-хлорацетанілід: на хроматограмі досліджуваного розчину, крім основної плями, допускається наявність додаткових плям. Пляма, розташована на рівні плям СОВС 4-хлорацетаніліду, за величиною та інтенсивністю поглинання не повинно перевищувати пляму на хроматограмі розчину 1 СОВС 4-ацетаніліду (не більше 0,001%).

Розчинність: вміст парацетамолу, який перейшов у розчин через 45 хвилин, повинен бути не менше 75 % від вказаного в розділі "Склад на 1 пігулку”.

Мікробіологічна чистота: дослідження проводять відповідно до вимог ДФ ХІ, вип.2.

Препарат в умовах дослідження має антимікробні властивості. Посів на поживні середовища проводять методом мембранної фільтрації або методом прямого посіву, використовуючи наступні розведення препарату: середовище №1 - 1: 20, середовище №2 - 1: 10, середовище №3 - 1: 50, середовище №8 - 1: 10.

В 1 г препарату допускається наявність не більше 1000 бактерій та 100 дріжджових та пліснявих грибів (сумарно).

Не допускається наявність бактеріальної родини Enterobacteriaceae, Pseudomonas aerugenosa, Staphylococcus aureus.

Кількісне визначення. Вміст парацетамолу повинен бути від 0,309 г до 0,341 г, рахуючи на середню масу 1 таблетки.

Пакування. По 6 або 12 таблеток в контурну чарункову упаковку з плівки ПВХ за ГОСТ 65250-88 або імпортного виробництва фірми "TBP”, Словенія або "LMS”, Німеччина, або "Pack & Trade”, Угорщина.

По 30 таблеток в контейнер виробництва фірми "Leabrooke Packaging Inc”, Канада місткістю 75 мл з поліетилену білого кольору типу 58А 158А-DES HDPE виробництва фірми "Sclair”, Канада з горлишком, герметизованим плівкою ISPE виробництва фірми Unipack, Канада з поліпропілену типу HLN-350 виробництва фірми "Marlex”, Канада з контролем 1 відкриття або контейнер полімерний для ЛЗ за ТУ У 6057161614.007-97.

Вільний простір в контейнерах заповнюють волокном синтетичним виробництва фірм "Kosma Kare”, Канада або "Tosama”, Словенія або ватою медичною гігроскопічною за ГОСТ 5856-81.

На контейнер наклеюють етикетку виробництва "Western Ind. Group”, Канада, або ТУ У 24639445.001-99, або етикетку з паперу етикеткових марок А чи Б за ГОСТ 7625-86 або паперу для письма за ГОСТ 18510-87.

Контейнер або контурну упаковку разом з інструкцією до застосування вміщують в пачку з картону для споживчої тари за ГОСТ 7933-89. Допускається за узгодженням зі споживачем упаковка без вкладення до пачки.

Допускається до 10 контейнерів разом з 10 інструкціями з застосування, упакованих в поліетиленову термоусадочну плівку виробництва фірми "Uniplast Ind. Inc. ”, Канада або ГОСТ 25951-83.

Групова та транспортна тара відповідно до ГОСТ 17768-90.

Маркування. На контурній упаковці, етикетці та пачці на українській мові вказується: Україна, ВАТ "Концерн "Стирол”, м. Горлівка, його товарний знак та адреса, назва препарату на латинській та українській мові, дозування, спосіб застосування, реєстраційний номер, № серії, термін придатності.

На етикетці контейнера та пачці вказується штрих-код, міжнародна непатентована назва діючої речовини на латинській мові, "Виготовлено за канадською рецептурою”, кількість таблеток в 1 упаковці, умови зберігання, "Вказівки до застосування”, "Берегти від дітей”.

Транспортне маркування відповідно до ГОСТ 14192-77.

Транспортування: відповідно до ГОСТ 17768-90.

Зберігання: Список Б. В сухому, прохолодному, захищеному від світла місці.

Термін придатності: 5 років.

Жарознижуючий, болевгамовний, протизапальний засіб

 

2.2 Характеристика сировини, матеріалів, напівпродуктів

Характеристика сировини матеріалів, напівпродуктів подається в вигляді таблиці 2.1 [22].

Таблиця 2.1 - Характеристика сировини, матеріалів, напівпродуктів

Найменування		Категорія та номер НТД, згідно якої перевіряються необхідні показники АНД			Показники НТД обов’язкові для перевірки
1		2			3
Парацетамол 90% для прямого пресування фірми "Rhodia/hc”, США. Примітка діюча речовина		АНД ВАТ "Концерн Стирол" засвідчене наказом Мінздраву України №111 від 14.03.03			Представляє собою суміш порошку і гранул білого кольору без запаху. Розмір частинок. Дійсність. 4-хлорацетамід. Склад 4-амінофенолу. Склад вологи. Важкі метали. Залишкові комплекси органічних розчинників (спирт етиловий не більше 1%, ізопропілового не більше 0,5%). Кількісний склад парацетамолу.
2. Матеріали
Лист-вкладиш ОСТ64-7-382-84	Зовнішній вигляд, згідно тесту затвердженого зразка					Інформаційний матеріал
Картон для споживчої тари ГОСТ7933-89	Зовнішній вигляд Щільність не менш 350 г/м2 (за паспортом постачальника)					Пакувальний матеріал
Стрічка клейова ГОСТ19360-74	Зовнішній вигляд. Ємність. Ширина 48см. Довжина 152 см. Товщина поліетилену 0,005 см. Мікробіологічна чистота					Прокладний матеріал
Мішки поліетиленові ГОСТ19360-74	Зовнішній вигляд. Ширина 96см. Довжина 88см. Товщина поліетилену 0,005 см. Мікробіологічна чистота					Прокладний матеріал
Плівка полівінілхлорид на марки ЕП-73 чи виробництва фірми ТВР "Словенія" ГОСТ25250-88			Зовнішній вигляд. Товщина 0,2мм. Ширина (174+1) мм. Максимальний радіус серцевини бобіни 76,2мм. Гігієнічний висновок 35.04.031231 від9.02.98.					Пакувальний матеріал
Фольга алюмінієва печатна лакована фармацевтична виробництва фірми "Alupak" Словенія ГОСТ 745-79 чи фірми постачальника			Зовнішній вигляд. Товщина 0,0185-0,0215мм. Ширина (174+1) мм. Максимальний радіус серцевини бобіни 76мм. Гігієнічний висновок 35.06.0311987 від 4.11.98					Пакувальний матеріал
Ящики з гофрованого картону ГОСТ13511-91			Зовнішній вигляд					Інформаційний матеріал
3. Допоміжна сировина
Вода очищена ФС42-2619-89			Безбарвна, прозора рідина без запаху і смаку. Повинна відповідати мікробіологічним органолептичним показникам рН5.8-7.0.					Для приготування дезинфікуючих розчинів і технологічних потреб
Вода питна ГОСТ2874-82			Органолептичні показники, мікробіологічна чистота					Для технологічних потреб
Перекис водню ГОСТ177-88			Зовнішній вигляд. Масова доля перекису водню.					Дезинфікуючий засіб
Мікробак форте МВ№0048-96 Р №ПО8.01. /03472 від 8.05.01.				Зовнішній вигляд. Маркування.			Дезінфікуючий засіб
Стириллум, Германія НТД фірми виробника Р№548 від 06.06.95				Зовнішній вигляд. Маркування			Для обробки рук
Спирт етиловий ректифікат ГОСТ5962-67				Зовнішній вигляд, кольоровість. Відсотковий склад етанолу, мікробіологічна чистота			Дезінфікуючий засіб
Засоби миючі синтетичні порошкоподібні ГОСТ25644-96				Зовнішній вигляд. Маркування			Для санітарної обробки
Хлорамін Б ТУ У 6-014689387-16-89				Маркування. Зовнішній вигляд. Дата виготовлення. Склад активного хлору.			Дезинфікуючий засіб
Таблетки "Парацетамол 325 мг" методика №711				Зовнішній вигляд. Діаметр таблетки 10,32+0.,3мм. Висота 4,5-4,9мм Середня маса таблетки 0,3610+0,01805г Стирання не більше 1% Розчинність. Розсипання до 15 хвилин. Склад основної діючої речовини від 0,309-0,341г			Для отримання готової продукції

2.3 Блок-схема виробництва

Блок-схема процесу виробництва "Парацетамол 325мг" приведена на рисунку 2.1.

Рисунок 2.1 - Блок-схема виробництва таблеток "Парацетамол 325мг"

2.4 Опис стадій технологічного процесу

2.4.1 ДР1 Підготування виробництва

Класифікація приміщень за складом мікроорганізмів в повітрі, приготування дезінфікуючих розчинів, підготовка виробничих приміщень, обладнання, інвентарю, технологічного одягу та персоналу, протипаразитарний контроль підготування вентиляційного повітря проводиться згідно з Тхр64-05761614-01-2001, СТП 52-2000 "Санітарна підготовка виробництва" з урахуванням вимог СТП64-2000 "Пожежно вибухонебезпечні та токсичні властивості сировини, матеріалів, напівпродуктів, готової продукції та викидів виробництва" [22].

Перед початком виробництва кожної серії продукції начальником участку присвоюється серії відповідний номер, який включає номер запису у журналі реєстрації серії, місяць і рік виробництва, виписують протокол серії - "Основний документ на виробництво" і вносять в АСКТП "Batch Master" таблетування та наказ на пакування даної серії продукції. Протокол серії підтверджує замісник директору компанії доглядання за якістю. Сировина та допоміжні матеріали зберігаються на складах, розміщуються на піддонах, стелажах по найменуванню та маркам, вибухонебезпечним та токсичним властивостям згідно з вимогами Тхр64-05761614-01-2001 СТП52-2000 "Правил пожежної безпеки в Україні" затверджені 19.06.95. начальником керування державної пожежної охорони МВС України і методичної рекламації згідно з наказом Мінздраву №502 від 14.12.2001.

Кожна партія сировини основної, допоміжної та пакувальних матеріалів перед використанням на виробництві належать вхідному контролю. на відповідність нормативно-технічній документації. Вхідний контроль проводиться згідно СКД644-2-95, його проводить відділ контролю якості (ВКЯ). Відбір проб проводять в відповідних приміщеннях, обладнаних проточною вентиляцією та з застосуванням засобів індивідуального захисту. Транспортування сировини і допоміжних речовин, звільнених від первинного пакування проводять в зачинених ємкостях. Сировина, допоміжні речовини, напівпродукти і готову продукцію заборонено вибирати руками, для цього використовують чисті совки та черпаки.

2.4.2 ДР2. Підготування сировини

Зважування компонентів проводять в окремому приміщені при вимкненій приточній вентиляції та місцевих витяжних системах, з застосуванням засобів індивідуального захисту.

К2.1.1 Отримати з складу сировину, підготовану згідно з виробничим завданням, перевірити відповідність найменування, коду, номеру лоту, маси сировини виробничого завдання, чистоти тари та піддону, отримати дозволяння ВКЯ на використання сировини.

Показники наявність зеленої картки "Придатний до виробництва". Перевірити чистоту приміщення та обладнання вагових кімнат. Картка "Виробництво" з записом "Чиста кімната". Запис показників прибору розрядження тиску та підпору повітря з коридору та приміщення зважування відмічають в журналі температуру і відносну вологість повітря (температура повітря 19-20ºС, відносна вологість 40-60%).

Передати сировину на чистому піддоні з тамбуру в вагову кімнату для розчинення та відважування. Ідентифікувати приміщення карткою з зазначенням найменування виробничого продукту, коду, номеру серії, дати і підпису апаратників.

Картка "Виробництво" з записом "Парацетамол 325мг", надіти засоби індивідуального захисту.

Підготувати необхідні кількості бочок та пластикових відер (С3), помістити в кожний збірник по два поліетиленові вкладиші.

К 2.1.2 Відважити на платформних електронних вагах (КП1) в пакет поліетиленовий і помістити в пластикові бочки (С5):

Парацетамол 90% - 361.00кг

Загерметизувати бочки та відра з відваженим компонентом, закрутив кожен пластиковим вкладишем, закрити кришкою з заживним обручем на замок.

Для кожного збірника в кишеню для етикеток вкласти картку "Виробництво" з визначенням найменування компоненту, його коду, номеру серії, порядкового номеру збірнику, маси (нетто, брутто) компоненту, загальної кількості збірників даної серії, дати і підписів апаратників.

Бочки, відра з відповідним компонентом встановлюють на піддон і за допомогою ручного візка транспортуються на склад зберігання сумішей, де зберігаються не більше трьох тижнів в сухому захищеному від світла місті.

Залишки сировини здають на склад зберігання сировини, залишають, заповнюють протокол виготовлення серії.

Очищають приміщення та обладнання згідно СТП52-2000 "Санітарна підготовка виробництва". Заповнюють журнал експлуатації обладнання і приміщення з внесенням повних та чітких даних про виробничу роботу.

Получити висновок інспектору ВКЯ про якість прибирання приміщення та обладнання. Ідентифікація приміщення зважування карткою "Виробництво" з записом "Чиста кімната" дата і підпис майстру зміни та інспектору ВКЯ картка "Виробництво" з записом "Чиста кімната"

2.4.3 ТП3. Таблетування та знепилювання

Таблетування ведуть в окремому приміщенні при включеній проточно-витяжній вентиляції з застосуванням засобів індивідуального захисту.

К3.1.1 Отримати дозвіл ВКЯ на експлуатацію обладнання і використання маси для таблетування.

Наявність штампу ВКЯ "Пропускається". Перевірити чистоту приміщення і обладнання відділу компресії.

Картка "Виробництво" з записом "Чиста кімната". Запис показників прибору різниця тиску і підпору повітря з коридору та приміщень компресії.

Відмітити в журналі температуру та відносну вологість повітря (температура повітря 19-20ºС, відносна вологість 40-60%).

Ідентифікувати приміщення картками з зазначенням найменування виробничого продукту, коду та номеру серії, дати та підпису апаратника.

Картка "Виробництво" з записом "Парацетамол 325мг".

Перевезти масу для таблетування зі складу зберігання суміші в приміщення компресії. Відмітити в журналі відносну вологість повітря (температура повітря 19-20ºС, відносна вологість 40-60%).

Ідентифікувати приміщення карткою сказаннями найменування виробничого продукту, коду та номеру серії, дати та підпису апаратника.

Картка "Виробництво" з записом "Парацетамол 325мг".

Перевезти масу для таблетування зі складу зберігання суміші в приміщення компресії згідно виробничого завдання (нормі виробітки). Перевірити комплектність згідно виробничого завдання (за мірою виробітки). Перевірити комплектність таблет-пресу, обладнаного вакуумним вентиляторним пристроєм для знепилювання таблеток, відповідність прес - інструменту за типом та розміром. Пуансони діаметром 10,32мм двояко випуклої форми, з маркуванням "Р 325" та рискою. Експлуатацію таблетного пресу проводять згідно з вказівками до обладнання. Надіти респіратор та печатки. Загрузити масу в бункер таблетного пресу (ГФ12) за допомогою аутофілу.

К3.1.2 Провести пробне таблетування відрегулювати зовнішній вигляд. Відбір проб для контролю в процесі таблетування:

Кожні 20 хвилин для визначення зовнішнього вигляду;

Таблетки білого кольору з двояко випуклою поверхнею, з рискою та маркуванням "Р 325".

К3.1.3 Середню масу. Від 0,309 до 0,341 г. К3.1.4 Стирання не більше 1%

К3.1.5 Геометричні параметри таблетки (таблетки білого кольору з двояко випуклою поверхнею з рискою та маркуванням "Р 325". Діаметр 10,32+0,3мм, висота 4,5-4,9мм.

Пресувати таблетки "Парацетамол 325мг" на роторному таблеточному пресі (ГФ12)

К3.1.6. - кожні 20 хвилин для визначення середньої аси таблеток (0,3610+5%)

К3.1.7 Кожні дві години для визначення стирання (не більше 1%).

К3.1.8 - один раз за зміну для проведення тесту "Розчинення" (не менше 75%)

К3.1.9 - один раз на зміну для визначення кількісного складу парацетамолу в таблетці (від0,309-0,341 г).

Внести результати контролю в протокол виготовлення серії.

К3.1.10 Зібрати кондиційні таблетки в таровані пластикові відра (С14) з двома поліетиленовими вкладишами (не більше 15 кг в кожному), зважити на терезах платформних електронних (КП1).

Загерметизувати відра з таблетками, закрутив кожен поліетиленовими вкладишами, закрив кришкою з за щілкою.

Для кожного відра в кишеню для етикеток вкладають картку "Виробництво" з сказанням найменування напівпродукту, номера серії, дати і підпису оператору, встановити на піддон та за допомогою ручного візка транспортувати на склад сумішей та некондиційних таблеток.

Заповнити протокол серії. Очистити приміщення та обладнання згідно з Тхр64-05761614-01-2001 та СТП52-2000 "Санітарна підготовка виробництва".

Заповнюють журнал експлуатації обладнання та приміщення.

Записують показання прибору різниці тиску та підпору повітря у приміщенні компресії.

Отримати висновок інспектору ВКЯ о якості прибирання приміщення та обладнання. Ідентифікувати приміщення зважування карткою "Виробництво" з записом "Чиста кімната".

2.4.4 ПМВ4 Фасування та пакування

К4.1 Отримати зі складу пакувальний матеріал, підготований згідно з виробничим завданням, перевірити відповідність коду, номеру серії, якості матеріалу виробничому завданню, отримати дозвіл ВКЯ на використання отриманого пакувального матеріалу. Потрібна наявність штампу ВКЯ "Пропускається".

К4.2 Отримати дозвіл ВКЯ на фасування таблеток даної серії. Необхідно наявність штампу ВКЯ "Пропускається". Перевірити чистоту приміщення та обладнання ділянки пакування. Необхідна наявність підпису відповідного за чистоту лінії пакування.

Ідентифікувати приміщення карткою з сказанням найменування продукту, що пакується, дати і підпису оператору. Необхідні картки "Виробництво" з записом "Парацетамол 325мг".

Перевезти таблетки зі складу зберігання продукції "ангро" в приміщення пакування, згідно виробничого завдання.

Записати на дошці найменування пакуємого продукту, код, номер серії, серію, термін придатності, реєстраційний номер, згідно з даними вказаними в завданні на пакування таблетки. Таблетки "Парацетамол 325мг", код, № серії, серія, термін придатності, реєстраційний номер.

2.4.4.1 ПМВ4.1 Фасування таблеток в контурні чарункові упаковки

Укомплектовують лінію пакування в контурну чарункову упаковку (ГФ8) плівкою полівінілхлоридною та фольгою алюмінієвою лакованою. Плівка полівінілхлоридна марки 2П-73 за ГОСТ25250-88 чи імпортна виробництва фірми "ТВР", Словенія, фольга алюмінієва печатна лакована за ГОСТ745-79 чи імпортна виробництва фірми "Alupak", Словенія.

Перевірити налаштування лінії пакування (ГФ8). Перевірити відповідність цифр на кодуючому пристрої фасую чого апарату номеру серії препарату, відповідність пакувального матеріалу регламенту.

Встановити рулон з фольгою алюмінієвою на автомат. Товщина фольги складає 0,0185-0,02015 мм, ширина 174+1. Встановити рулон з полівінілхлоридною плівкою на автомат провести пробне формування чарунок. Товщина 0,14мм, ширина 174мм.

Надіти засоби індивідуального захисту. Загрузити вручну таблетки з пластикових відер (С14) в бункер швидкісного підйомнику, поповнюючи його по мірі виробітки.

Розфасувати таблетки "Парацетамол 325мг" в контурну чарункову упаковку по шість або дванадцять таблеток. Температура склеювання фольги 150ºС. Відбір проб у процесі фасування.

К6.1.1 Кожні 30 хвилин для контролю якості таблеток в одній упаковці.

К6.1.2 Кожні 30 хвилин для контролю якості чіткості нанесення маркування, серії, терміну придатності

К6.1.3 Кожні дві години для випробування герметичності контурних чарункових упаковок. Беруть пробу з 10, 4 10 упаковок.

2.4.4.2 ПМВ4.2 Пакування в пачки

К4.2.1 Упакувати вручну на столі пакування готової продукції (ГФ26) контурну чарункову упаковку з інструкцією по застосуванню в пачку №10 з листком вкладишем.

К4.2.2 Контроль комплектності пакування в пачки, правильність та чіткість маркування, кодування, серії, терміну придатності, реєстраційного номеру, чіткість нанесення тексту маркування.

 

.4.4.3 ПМВ4.3 Пакування в коробки чи ящики

Пакування вручну на столі пакування готової продукції (ГФ26) пачки в коробки чи ящики по 150 пачок, наклеюють етикетки для групової тари, знаки для маніпуляції склеюють коробки чи ящики стрічкою клеєною.

2.4 4.4 Контроль комплектності групової тари

Заповнити протокол серії.

Упаковану продукцію встановити на пластикові пакети, ідентифікувати карткою "Карантин" з даними найменування продукту, коду, серії, терміну придатності та транспортувати на склад готової продукції разом з протоколом виготовлення серії.

Провести повну очистку та дезінфекцію обладнання та всієї ділянки при завершені виробництва серії відповідно з Тхр64-05761614-01-2001 та СТП52-2000 "Санітарна підготовка виробництва"

Заповнити журнал експлуатації обладнання та приміщення.

Отримати висновок інспектору ВКЯ о якості прибирання приміщення та обладнання. Наявність запису та підпису відповідного за чистоту ділянки.

Контролер ВКЯ відбирає середню пробу від серії готової продукції на відповідність її вимогам АНД.

Після видачі ВКЯ позитивного результату аналізу готової продукції формується досьє на серію, замісник директору компанії по якості виписує дозволяння на вивантаження продукту інспектор технологічного процесу міняє картку "Карантин" на картку "Пропущено" завідуючий складом має право на вивантаження готової продукції споживачам.

По закінченню технологічного процесу картка "Виробництво" від усіх операцій прикладуть до протоколу виготовлення серії та разом з архівним зразком продукції що виготовляється передають в ВКЯ для зберігання не менш 5 років.

2.5 Матеріальні розрахунки

2.5.1 Матеріальний баланс виробництва "Парацетамолу 325мг"

Матеріальний баланс - це математичне вираження закону збереження маси, тобто формула (2.1)

м_сиров=м_{продуктів (}2.1)

де М_сиров - маса вихідної сировини; М_{продуктів} - маса продуктів.

З матеріального балансу знаходять кількість сировини, матеріалів, напівпродуктів, що необхідні для приготування серії продукції. Розрахунок матеріального балансу виконують за допомогою програми Microsoft Excel. Перед розрахунком матеріального балансу технологічний процес виробництва парацетамолу уявляють в вигляді операторної схеми див. рисунок (2.2). матеріальний баланс складається з трьох таблиць. Таблиця 2.3 - таблиця перерахунку річної потужності на потужність одного циклу. за формулою (2.2):

, (3.2)

де Р - потужність одного циклу, кг/цикл;

Ррік - річна потужність, кг/рік;

Те - ефективний час роботи, дні;- кількість циклів за добу.

В таблицю 2.4 заносимо всі вихідні дані для розрахунку математичної моделі (відсотки втрат, масове співвідношення). В таблиці 3.5 приведена математична модель процесу виробництва парацетамолу. В математичній моделі використані такі формули (2.3), (2.4.), (2.5):

де m втрат - маса втрат, кг/цикл

%в_{трат -} процент втрат_отр - потужність цеху за цикл, кг/цикл.

Маса яка залишилася після втрат:

 (2.4)

Маса потоку також дорівнює:

 (2.5)

де mс - маса потоку, до якого іде співвідношення, кг/цикл, m. c. - масове співвідношення. В таблиці 2.6 приведений зведений матеріальний баланс стадій технологічного процесу виробництва парацетамолу.

Рисунок 2.2 - Операторна схема процесу виробництва таблеток "Парацетамол"

Таблиця 2.3 - Розрахунок продуктивності за цикл

Продуктивність за рік	7220,00	кг/рік
Середня маса однієї таблетки	0,000361	кг
Кількість випускаємих таблеток за рік	20000000	табл. /рік
Кількість таблеток в упаковці (блістері)	10,00	шт
Кількість упаковок (блістерів) за рік	2000000	бліст. /рік
Ефективний час роботи	264,000	дні
Календарний фонд часу	365,000	днів
Вихідні	91,000	день
Святкові	10	днів
Кількість циклів на добу	1,000
Продуктивність цеху за один цикл	27,348	кг/цикл
Кількість таблеток, що виготовляється за цикл	75756	табл. /цикл
Кількість блістерів, що випускається за цикл	7576	бліст. /цикл
Кількість упаковок (пачок) за цикл	758	упак. /цикл

Таблиця 2.4 - Вихідні данні для розрахунку математичної моделі виробництва таблеток Парацетамол 325мг

№		Найменування потоку	Од.			Кількість	Співвідношення
п/п			виміру				потоків
1		2	3			4	5
1		Сировина парацетамолу зі складу
		основної речовини				90%
		домішки				10%
2		Втрати сировини парацетамолу на зважуванні
		основної речовини				90%
		домішки				10%
		п2/п1					0,109
3		Зважена сировина парацетамолу
	основної речовини				90%
	домішки				10%
4	Регенеровані таблетки парацетамолу
	основної речовини				90%
	домішки				10%
5	Суміш сировини парацетамолу і регенероваих таблеток на зважування
	основної речовини				90%
	домішки				10%
	п5/п20						1,026
6	Втрати суміші на зважуванні
	основної речовини				90%
	домішки				10%
	п6/п5						0,003
7	Таблетна маса парацетамолу на просіювання
	основної речовини				90%
	домішки				10%
8	Втрати сировини парацетамолу на просіюванні
	основної речовини				90%
	домішки				10%
	п8/п7						0,007
9	Приготована таблетна маса парацетамолу на таблетування
	основної речовини				90%
	домішки				10%
10	Відходи таблеток при таблетуванні, на регенерацію
	основної речовини				90%
	домішки				10%
	п10/п9						0,006071383
11	Готові таблетки парацетамолу на пакування
	основної речовини				90%
	домішки				10%
12	Фольга алюмінієва			кг/тис. уп			0,5
13	Плівка ПВХ			кг/тис. уп.			2,6
14	Таблетки запаковані у блістери на перегляд
	основної речовини				90%
	домішки				10%
15	Відходи блістерів на регенерацію
	основної речовини				90%
	домішки				10%
	п15/п14						0,00915
16	Готові блістери на пакування
	основної речовини				90%
	домішки				10%
17	Коробки
18	Інструкції
19	Групові ящики
20	Готова продукція на склад
	основної речовини				90%
	домішки				10%

Табл.2.5 - Математична модель виробництва таблеток "Парацетамол"

Компоненти	Одиниці виміру	Потік 1	Потік 2	Потік 3	Потік 4	Потік 6	Потік 7	Потік 8	Потік 9	Потік 10
Субстанція парацетамолу	кг	25,757	2,807	22,949	2,295	25,244	0,076	25,168	0,176	24,992	0,152
	%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%	90,00%
домішки	кг	2,862	0,312	2,550	0,255	2,805	0,008	2,796	0,020	2,777	0,017
	%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%	10,00%
Всього	кг	28,619	3,119	25,499	2,550	28,049	0,084	27,965	0, 196	27,769	0,169
	%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%	100,00%
Таблетки											467
Плівка ПВХ	шт
Фольга алюмінієва	шт
Пачки	шт
Інструкції	шт
Групові ящики	шт
Субстанція парацетамолу	кг	24,840			24,840	0,227	24,613				24,613
	%	90,00%			90,00%	90,00%	90,00%				90,00%
домішки	кг	2,760			2,760	0,025	2,735				2,735
	%	10,00%			10,00%	10,00%	10,00%				10,00%
Всього	кг	27,601			27,601	0,253	27,348				27,348
	%	100,00%	0,00%	0,00%	100,00%	100,00%	100,00%	0,00%	0,00%	0,00%	100,00%
Таблетки		76456			76456	700	75756				75756
Плівка ПВХ	шт			20	20	0	20				20
Фольга алюмінієва	шт		4		4	0	4				4
Пачки	шт							7576			7576
Інструкції	шт								7576		7576
Групові ящики	шт									51	51

Таблиця 2.6 - Матеріальний баланс виробництва таблеток парацетамолу

Найменування	Склад основної діючої речовини	Витрачено і отримано
	% мас	маса
Полупродуктів:		загальна, кг	основної речовини кг	кількість шт.
Витрачено на стадії ДР2 Підготування сировини
Парацетомол 90%	90,000%	72,369	65,132
Всього		72,369	65,132
Отримано на стадії ДР2 Підготування сировини
Напівпродуктів:
Парацетамол 90%	90,000%	72,152	64,937
Втрати механічні		0,217	0, 195
Всього		72,369	65,132
Витрачено на стадії ТП3 Таблетування та знепилення
Напівпродуктів:
Парацетомол 90%	90,000%	72,152	64,937			72,152	64,937
Отримано на стадії ТП3 Таблетування та знепилення
Напівпродуктів:
Маси для таблетування		25,757	2,862
Втрати механічні		0,940	0,846
Всього		26,697	3,708
Витрачено на стадії ПМВ4 Пакування маркування відгруження
Напівпродуктів:
Таблеток "Парацетамол 325мг" нефасованого	90,000%	2,295	0,255
Фольга алюмінєєва				0,000
Плівка ПВХ				0,000
Всього		2,295	0,255
Отримано на стадії ПМВ4 Пакування маркування відгруження
Готовий продукт:
Таблеток "Парацетомол 325мг" розфасованих і упакований		0,152	0,017
Фольга алюмінєєва				0,000
Плівка ПВХ				0,000
Втрат механічних	90,00%	25,244	2,805
Фольга алюмінєєва				0,000
Плівка ПВХ				0,000
Всього		25,396	2,822	0,000

2.6 Вибір основного апарату

Для виробництва таблеток "Парацетамол 325 мг" вибираємо роторну таблетну машину BWT MANESTI ВВ-50. Принципіальна схема дії BWT MANESTI ВВ-50 подібна до принципіальної схеми дії РТМ41М3. Схема РТМ41М3 є основною, тому описуємо схему РТМ41М3.

Загальний вигляд машини РТМ41М3 наведений на кресленні 1. Роторна таблеточна машина має збірну станину 1, що закрита з усіх сторін кожухами 2, які легко знімаються при відкритті замків, та відкривають доступ до обслуговування головного пристрою машини. На пульт управління 3, що розташований на порталі 5, винесені кнопки управління електродвигуном Ротор 4, отримує обертання від головного приводу, переміщує шток відносно нерухомих копірів та роликів тиску. Зусилля пресування регулюється маховиком.

Заповнення матриць здійснюється вібропитачем.

Портал зі станиною 1 жорстко з’єднаний стяжками та гайками. Пилевідсос слугує для відводу пилу. Огородження захищає внутрішні частини машини від пилу. Маховик слугує для налаштування заданної дози. Таблетки, виведенні на поверхню стола ротору, спеціальним ножем направляються в лоток 6 та далі в ємкість 7, що встановлена на кронштейні 8.

Цикл таблетування наглядніше всього представлений при розгляді циклограми, що розміщена з розверткою машини по колу центрів матриць. В зв’язку з тим, що машина РТМ41М3 двухпоточна, досить розглянути взаємодію механізмів в одному потоці, так як інший потік аналогічний першому.

Процес таблетування починається з заповнення матриці 6 (креслення 2) вібропитачем 3. В цей час шток з укріпленими в ньому пуансонами 8 спускається по копіру 2 і далі слідкує по горизонтальній ділянці копіру до дозуючого пристрою 4. Далі обертання ротору матриці поступають під дозуючий вороухач 20, який знімає залишок дози та направляє його в з’єднуючу камеру живлювача. Клиновий механізм дозування 17 підіймає шток 14 з пуансоном на величину заданої дози, що обмежує строго певний об’єм сипкого матеріалу в матричному просторі знизу пуансоном, а зверху дозуючим ворухачем та корпусом питача. Вистій на операції дозування необхідно для того, щоб ніж 5, що притиснений пружиною до столу ротору, забезпечуючи чисту зрізку дози.

Заповнення матриці здійснюється не тільки вібраційною частиною живлювача, але і ворухача. Живлювач має збільшену довжину зони живлення, що дуже важливо при роботі машини на збільшених колових швидкостях ротора. Якщо матриця не заповнилася під вібраційною частиною живлювача, то вона доповнюється дозуючим ворухачем.

Сумісна робота механізму дозування з дозуючим ворухачем в деякій ступіні сплотнює сипкий матеріал, збільшуючи точність маси таблетки. Ніж 5 не тільки приймає участь в дозуванні, але і направляє залишки таблетуємого матеріалу навколо ротору до живлювача, де таблет-маса збирається спеціальним ножем в прийомне вікно живлювача. Так зберігається безвозвернені втрати сипких матеріалів.

Під час подальшого переносу дози верхні штоки 9 пуансонами 8 зачиняють матрицю, починаючи сплотнення таблетуємого матеріалу під дією копіру відбійника 23 і відповідно рухомого нижнього копіру. В цій частині машини сипкий матеріал готується допресування, яке здійснюється сумісною дією верхніх та нижніх роликів тиску. Хід штоків під час пресування складає 1-2 мм. Машина забезпечує двухбічне пресування, що подіє рівномірному розподіленню щільності таблетки по висоті. Для міцності таблетки більше значення має витримка під тиском, яка створюється плоскою частиною на головці штоку.

Нижній ролик тиску розташований на ексцентриковій вісі і зв’язаний з механізмом, який може змінювати положення зони пресування по глибіні матриці. Таких фіксованих положень передбачено три:

.        нижня зона - 9 мм до рівня дзеркала столу ротора;

2.      середня зона - 6 мм;

.        верхня зона - 4 мм.

Регулювання зони пресування ведеться з урахуванням фізичних і технологічних властивостей таблетуємого матеріалу і дозволяють двічі використовувати матрицю. Готова таблетка виштовхується механізмом виштовхування 14 з матриці на поверхню столу ротору і подальше ножем 22 відводиться в збірник.

2.7 Вибір основного технологічного обладнанння

В виробництві таблеток парацетамолу використовується наступне технологічне обладнання:

На стадії ВР-2 - електроні ваги платформні, електроні ваги настільні вібросито, проміжну ємкість.

На стадії ТП-3 - роторну таблетну машину фірми BWT MANESTI.

На стадії ПМВ-4.1 - лінія пакування в контурну чарункову упаковку

На стадії ПМВ-4.2 - ручна праця.

Специфікація обладнання та КВП наведена в таблиці 2.7 додатку 1.

Література

1.       Бачурин А.Е. клінічна фармакологія. - М.: Медицина, 1999. - 720 с.

2.      Машковський М.Д. Лікарські засоби: В 2Т. Т1. - 14-е узд, перероб., испр. и доп. - М.: ООО "Видавництво Нова Хвиля": Видавник С.Б. Дивов, 2002. - 540с.,8с. ил.

.        http://accona.ru/referat/download. php? cot=50&Filenad

4. http://WWW.index. php. // Н.П. Аржанов Ранние триумфы органического синтеза: несколько несложных ААА-вариаций для ароматической струны. Харьков // Нестероидные обезболивающие противовоспалительные средства. - К.: Вища школа, 1996. - 128 с.

. http://www.drmed.ru // /В.А. Насонова. Производные пропионовой (акрилпропионовой) кислоты в ревматологии. // Клин. ревматология, 1995; 2: 148.

. http://www.drmed.ru // Gotzsche PC. Metaanalysis of NSAIDs: contribution of drugs, doses, trial designs, and metaanalytic techniques. Scand J Rheumatol, 1993; 22: 25560.

7. Справка <http://Web.avtlg.ru/~vff/spravoch.htm/Справка>/Доступ: http://Web. avtlg.ru/~vff/spravoch. htm/

. http://www.drmed.ru // /Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and nonaspirin, nonsteroidal antiinflammatory drugs in osteoarthritis of the hip. In: Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.

Майофис Л.С. Хімія і технологія хіміко-фармацевтичних препаратів. - М: Видавництво "Світ", 1972. - 763с.

. Дайсон Г., Мей П. Хімія синтетичних лікарських речовин. ─ М.: Видавництво "Світ", 1964. ─ 560с.

. Ол. Швайка. Основи синтезу лікарських речовин. - Донецьк: "Східний видавничий дом”, 2002г. - 304с.

. http://www.drmed.ru // /P. C. Gotzsche. Nonsteroidal antiinflammatory drugs. // BMJ 2000; 320: 105861.

13.     http://www.drmed.ru // /В.А. Насонова. Производные пропионовой (акрилпропионовой) кислоты в ревматологии. // Клин. ревматология, 1995; 2: 148.

. Обережно дитячі ліки /Лукьянов С.В. /журнал "Жіноче здоровя"/стаття лікарські засоби/ Засіб доступу: http://WWW.BelInfoMed.com

. http://www.drmed.ru // /Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Osteoarthritis: the comparative efficacy of nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs for the management of osteoarthritis of the knee. In: Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.

. http://www.drmed.ru // /Gotzsche PC. Review of doseresponse studies of NSAIDs in rheumatoid arthritis. Dan Med Bull, 1989; 36: 3959.

. http://www.drmed.ru // /Moore RA, Tramer MR, Carroll D, et al. Quantitative systematic review of topically applied nonsteroidal antiinflammatory drugs. BMJ, 1998; 316: 3338.

. Парацетамол // Журнал Домашня аптека. Синусити. /Засіб доступу. htp: // WWW.potrebitel.ru/cgi_bin/ban/ban_redirecn.com //

. metamaн/ зменьшення шкоди від парацетамола/Засіб доступа http: \\lsdinfo_by_ru texts

 

Додатки

Додаток №1

 

Таблиця 2.7 - Специфікація обладнання

Позиція	Позначення		Найменування		Кількість		Маса	Примітка
1	2		3		4		5	6
КП1	Модель2885, DechmatelR,8511 indicator		Ваги платформні електроні фірми "Metler Tole-Do" Канада. Проміжки вимірювання від 0,01-150,00 кг. Похибка 0,01кг. Габаритні розміри 1120х840х1500		1		5160кг	Сталь аналог 12Х18Н10Т
КП2	Модель 3026-0101/19 Coiuman		Ваги настільні електроні фірми "Metler Tole-Do" Канада. Digital SPEDWEIGH. Межа вимірювання від 0,02-6,000 кг. Похибка зважування 0,0601 кг. Потужність яка використовується 10 вт. Габарити мм: 280х130х600 мм.		1		513кг	Сталь аналог 12Х18Н10Т
С3	Тип5251 №63334		Проміжна тара для сировини, напівпродуктів: відра з кришками та затисками фірма "PL TOTAL SERVICE" Канада. Загрузка самопливом та вручну. Місткість 24,6 л (по воді) по сировині від 13,3-13,9 кг 9в залежності від щільності). Місткість таблеток 15кг (максимально) капсул 10кг (максимально). Габарити мм: верхній діаметр - 305мм, нижній діаметр - 262 висота - 543. Барабани з кришками з металічними ободами фірми "GRE BROS CORPORATION", США, загрузка самопливом та вручну за допомогою матового пересувного підйомника. Місткість (по воді) 189,35 50 галонів US (по сировині) 120кг Габарити, мм верхній діаметр 609, нижній діаметр 527, висота 862мм.		За потребою			Поліетиленова шланга поліетилену В, Д сорт виший чи марки 15803-020
ГФ4	ВВ-435		Роторно поршневий прес фірма BWT MANESTI Англія. Продуктивність 70-210 тис таблеток/год. Місткість бункеру 0,013м3. Кількість прес інструментів 35 пар. Максимальний діаметр таблеток 16мм. Максимальна глибина нанесення 17,5мм. Максимальне відхилення стиснення 65кН. Верхній вхід пуансонів 1,5-8мм. Захисна обмотка електродвигуна ІР44. Загрузка самопливом. Споживча потужність 7,5КВт. Витрати стиснутого повітря (підпор на пуансони та струшування фільтрів) 0,01м3/год. Габарити 1307х1282х2125мм.		1		2840	Сталь аналог 12Х18Н10Т Прес інструменти сталь ХВТ
С6			Ємкість для кондиційних таблеток відра з кришками та затисками фірма "PL TOTAL SERVICE" Канада. Загрузка самопливом та вручну. Місткість 24,6 л (по воді) по сировині від 13,3-13,9 кг 9в залежності від щільності). Місткість таблеток 15кг (максимально) капсул 10кг (максимально). Габарити мм: верхній діаметр - 305мм, нижній діаметр - 262 висота - 543. Барабани з кришками з металічними ободами фірми "GRE BROS CORPORATION", США, загрузка самопливом та вручну за допомогою матового пересувного підйомника. Місткість (по воді) 189,35 50 галонів US (по сировині) 120кг. Габарити, мм верхній діаметр 609, нижній діаметр 527, висота 862мм		1			Поліетиленова шланга поліетилену В, Д сорт виший чи марки 15803-020
С7			Ємкість для некондиційних таблеток відра з кришками та затисками фірма "PL TOTAL SERVICE" Канада. Загрузка самопливом та вручну. Місткість 24,6 л (по воді) по сировині від 13,3-13,9 кг 9в залежності від щільності). Місткість таблеток 15кг (максимально) капсул 10кг (максимально). Габарити мм: верхній діаметр - 305мм, нижній діаметр - 262 висота - 543. Барабани з кришками з металічними ободами фірми "GRE BROS CORPORATION", США, загрузка самопливом та вручну за допомогою матового пересувного підйомника. Місткість (по воді) 189,35 50 галонів US (по сировині) 120кг Габарити, мм верхній діаметр 609, нижній діаметр 527, висота 862мм		1			Поліетиленова шланга поліетилену В, Д сорт виший чи марки 15803-020
ГФ8	Модель CEPRADER - 8 Вид СР3		Лінія пакування в контурну чарункову упаковку (блістери) фірми ALOCDUM Германія. Продуктивність до 300 упаковок/хвилину. Подача таблеток на упаковку і виході готової упаковки технарізовані. Максимальна регульована глибина чарунки 15мм. Споживча потужність не більше 15КВт ємкість закрита оболонкою електродвигуна ФР44. Габарити мм: 6550х1100х1050. В комплект стрічки входять		1		3500	Сталь аналог 12Х18Н10Т
С9			Ємкість для некондиційної продукції відра з кришками та затисками фірма "PL TOTAL SERVICE" Канада. Загрузка самопливом та вручну. Місткість 24,6 л (по воді) по сировині від 13,3-13,9 кг 9в залежності від щільності). Місткість таблеток 15кг (максимально) капсул 10кг (максимально). Габарити мм: верхній діаметр - 305мм, нижній діаметр - 262 висота - 543. Барабани з кришками з металічними ободами фірми "GRE BROS CORPORATION", США, загрузка самопливом та вручну за допомогою матового пересувного підйомника. Місткість (по воді) 189,35 50 галонів US (по сировині) 120кг Габарити, мм верхній діаметр 609, нижній діаметр 527, висота 862мм		За потребою			Поліетиленова шланга поліетилену В, Д сорт виший чи марки 15803
С10			Ємкість для кондиційної продукції відра з кришками та затисками фірма "PL TOTAL SERVICE" Канада. Загрузка самопливом та вручну. Місткість 24,6 л (по воді) по сировині від 13,3-13,9 кг 9в залежності від щільності). Місткість таблеток 15кг (максимально) капсул 10кг (максимально). Габарити мм: верхній діаметр - 305мм, нижній діаметр - 262 висота - 543. Барабани з кришками з металічними ободами фірми "GRE BROS CORPORATION", США, загрузка самопливом та вручну за допомогою матового пересувного підйомника. Місткість (по воді) 189,35 50 галонів US (по сировині) 120кг Габарити, мм верхній діаметр 609, нижній діаметр 527, висота 862мм		За потребою			Поліетиленова шланга поліетилену В, Д сорт виший чи марки 15803
ГФ11			Стіл для пакування готової продукції фірми ADVENCE SHIPPENG Канада. Габарити мм 1000х630х850		3
Допоміжне обладнання не зображене на апаратурній схемі
		Модель ELIx5		Система підготування води очищеної фірми MILIPOR тиск на вході в систему 6бар (0,6МПа) мінімальне 1бар (0,1МПа). Температура води на вході від 2-35°С. Вихід від кількості що поступає на очищення води складає 18%. Початкова швидкість скидає мого потоку 23л/год. Якість води очищеної, що отримали: зниження кремнію на 99%, загальний склад органіки 30мкг/л. Система знаджена двома ємкостями 30 і 60 л. Спеціально призначеної для приєднання до системи. Ці ємкості захищенні від потрапляння бактерій, летких органічних розчинників та вуглекислого газу (і мають комплексне дно для повного очищення і промивання). Робота системи керується за допомогою двобічного літерну - цифрового дисплею комп’ютеру. Габарити 315х255х455мм		1	15кг	Іонообмінна смола на основі стирання іонообмінної мембрани на основі компоненту В, Д сорту виший марки15803-С20
		Марка WIFTLIFT серія NM1643		Підйомник таблеток фірми SWIFPACK AUTOMATION LTTJ Англія. Грузо підйомність до 150кг. Споживча потужність 0,5КВт. Габарити мм 1500х1000х2600		2		Сталь аналог 12Х18Н10Т
				Совки. Фірма IPL TOTAL SERVICE Канада. Застосовуються при загрузці продуктів		За потребою		Поліетилен аналог поліетилену ВД сорт виший чи І марки 15803-800
				Паллети фірми IPL TOTAL SEREVICE Канада
				Піддони транспортування готової продукції максимальна загрузка 36. Габарити платформи 1220х1020мм				Поліетилен аналог поліетилену ВД сорт виший чи І марки 15803-800
		Модель к30ТТ		Загружчик електричний. Фірма NIW RAYMENAD Канада. Для транспортування та складування сировини і готової продукції. Висота підйому 5,485м. Габарити 1283х108хх2413		2
		Модель LIFTRITE		Палет тягачі фірми ADVANCE SHIPING Канада. Для транспортування палет з вантажем.		6
		Модель KLETON		Барабані тягарі фірми ADVANCE SHIPING Канада. Для транспортування поліетиленових і картонних барабанів		4
		МодельSL5		Шпагатовий передвічний підйомник фірми GENIAL США привід ручний, має спеціальним захватом. Грузоподємність368кг		1
				Різні вантажівки і пересувні драбини фірми IPL TOTAL SEREVICE Канада		За потребою
				Піддон Установлюється під ємкість для приготування зволожувача під збірки з зволожувачем. Особистого виробництва без креслення по ескізу. Місткість 0,07м3. Габарити 600х600х200мм		2		Сталь аналог 12Х18Н10Т
		Модель VK200		Прибор для визначення твердості таблеток на стирання фірми WANKEL Канада		1		Сталь аналог 12Х18Н10Т
				Прибор для визначення порочності таблеток на стирання. Фірма WANKEL Канада.		1		Сталь аналог 12Х18Н10Т