Способы поддержания генетического гомеостаза. Механизмы элиминации мутантных клеток
Министерство здравоохранения
Российской Федерации
Государственное бюджетное
образовательное учреждение
Высшего профессионального образования
Московский государственный
медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова
Кафедра биологии
РЕФЕРАТ
Способы поддержания генетического
гомеостаза. Механизмы элиминации мутантных клеток
Выполнили: Петрова Мария
Петровна,
Локтионова Анастасия Андреевна
Научный руководитель: Кузин
Сергей Михайлович
Москва 2014
Оглавление
Введение
Поддержание генетического гомеостаза на
молекулярно-генетическом уровне
Поддержание генетического гомеостаза на клеточном
уровне
Поддержание генетического гомеостаза на
организменном уровне
Поддержание генетического гомеостаза на
популяционно-видовом уровне
Заключение
Источники информации
Приложение 1
Приложение 2
Приложение 3
Введение
В современном мире, в связи с ухудшением экологии, произошло
увеличение случаев возникновения мутаций. Мутагенные факторы вызывают мутации,
которые, чаще всего, отрицательно влияют на развитие и существование организма.
Принимая это во внимание, многие люди стремятся защитить свое здоровье,
изменить образ жизни, место своего постоянного проживания, с целью избежать
нежелательных последствий в будущем.
В какой степени на нас отражается действие
мутаций? В своей работе мы хотели бы показать, что, конечно, мутации
представляют значительную опасность, но они не приводят неизбежно к тяжелым
последствиям.
Мутация - стойкое спонтанное изменение
генотипа под воздействием внутренних и (или) внешних факторов.
Мутации обладают определенными свойствами:
они возникают внезапно, наследуются, ненаправленные, то есть, мутировать может
любой ген, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных
признаков.
Современные исследования доказали, что ежесекундно
наш организм противостоит внешней среде в независимости от того, находимся мы в
своей квартире, на работе или же на природе. Чтобы поддерживать общее
нормальное состояние (особенно внутреннее), следовательно, нормальное
функционирование целой системы, организм обладает специальным свойством,
которое называется "гомеостаз”. Значительную роль в поддержания
постоянства внутренней среды играет генетический гомеостаз.
Соответствующие факторы воздействия могут
быть физическими (излучения, температура), биологическими (вирусы, простейшие)
и химическими (алкилирующие соединения, ксенобиотики). Кстати, химические
вещества могут проникать в наш организм и через желудочно-кишечный тракт,
элементарно оставаясь на продуктах питания.
Мутагены непосредственно воздействуют на
молекулу ДНК, модифицируя ее.
Ежечасно в нашем организме происходит до
1000 мутаций в каждой клетке [3]. Почему же мы нормально живем и не замечаем
этого? Потому что есть специальные методы борьбы с мутациями, которые
реализуются на различных уровнях организации живого:
. Молекулярно-генетический
2. Клеточный
. Организменный
. Популяционно-видовой
Рассмотрим далее немного подробнее каждый из
уровней.
Поддержание генетического гомеостаза на молекулярно-генетическом уровне
Поддержание генетического гомеостаза на
молекулярно-генетическом уровне является одним из базовых звеньев на этапе регулирования
постоянства своего внутреннего состояния и дальнейшего сбалансированного
функционирования.
Основными способами поддержания
генетического гомеостаза являются:
· Репликация
· Репарация
(может происходить как во время, так и после репликации)
· Точное
распределение наследственного материала при митозе
Репарация активируется при следующих видах
повреждения ДНК:
. Повреждение одиночных нуклеотидов
или их пары
2. Разрыв цепи ДНК
. Образование поперечных сшивок между
основаниями одной цепи или разных цепей ДНК
Выделяют множество видов репараций,
рассмотрим некоторые из них:
. Прямая
2. Эксцизионная
3. Пострепликативная
4. Mismatch
5. SOS-репарация
6. Самокоррекция
1. Прямая репарация - простейший путь
устранения повреждений в цепочке ДНК с помощью регенерации неповрежденных
азотистых оснований алкилтрансферазами либо окислением алкильной группы.
Трансферазы - это специфические ферменты,
которые способствуют переносу функциональных групп. У млекопитающих они
используются для восстановления только гуанина - ферменты O6-алкилгуанинтрансферазы. Они присоединяют к себе метильную группу, таким образом, инактивируются. [Приложение 1]
Окисление алкильной группы происходит с
помощью белков AlkB Escherichia coli (E. coli) и его человеческих аналогов hABH2 и hABH3 [4], которые
окисляют метильные группы метиладенина и метилцитозина,
восстанавливая их до аденина и цитозина
соответственно.
2. Эксцизионная репарация - наиболее
распространенный метод удаления поврежденных или ошибочно спаренных азотистых
оснований из цепочки ДНК с последующим восстановлением молекулы путем синтеза
последовательности, комплементарной неповрежденной нити.
Ферментами являются репарационные эндонуклеаза
и экзонуклеаза, ДНК-полимераза, ДНК-лигаза.
Например, при УФ-облучении в клетках имеется
система световой репарации. При повреждении ДНК ультрафиолетовыми лучами
образуются тиминовые димеры - соединения двух соседних азотистых тиминовых
оснований. Т.к. эти нуклеотиды "сшиты", они не могут играть роль
матрицы. Тогда димер вырезается с помощью эндонуклеазы, утраченный участок
ресинтезируется ДНК-полимеразой и сшивается с исходной цепью ДНК-лигазой.
Последствием дефектного действия
эксцизионной репарации является пигментная ксеродерма, которая выражается в
неспособности клеток кожи противостоять ультрафиолетовому излучению. Это
заболевание в дальнейшем может привести к раку кожи.
3. Пострепликативная репарация
заключается в том, что между двумя вновь образованными цепочками молекулы ДНК
происходит обмен фрагментами.
Например, восстановление молекулы ДНК при
возникновении тиминовых димеров, не удаленных с помощью эксцизионной репарации.
Затем происходит рекомбинация исходной цепи, находящейся напротив димера, с
другой дочерней ДНК. Образовавшийся пробел в исходной цепи заполняется путем
синтеза на комплементарной цепи.
. Mismatch - система, которая
позволяет обнаружить и подвергнуть репарации вставки и пропуски ошибочно
спаренных нуклеотидов в молекуле ДНК.
Процесс репарации заключается в
распознавании дефекта, определении исходной и дочерней нити ДНК, удалении
ошибочно включённого нуклеотида и его замена правильным нуклеотидом. Удаляется
обычно не только неправильный нуклеотид, но и часть нити ДНК вокруг него, после
чего дочерняя нить восстанавливается, используя основную нить как матрицу.
К сожалению, данный процесс изучен только у
грам-положительных бактерий. [5]
5. SOS-репарация - репарация,
используемая при большом количестве повреждений в молекуле ДНК. Специальные
ферменты восстанавливают целостность цепей ДНК, заполняя брешь без точного
соблюдения принципа комплементарности.
Болезни, возникающие при активации
SOS-репарации: пигментная ксеродермия, синдром Гетчинсона (Хатчинсона) -
Гилфорда. Последнее
заболевание также называется прогерией. Проявляется в преждевременном старении
организма.
6. Самокоррекция - отщепление
ошибочно вставленного в цепь ДНК нуклеотида, не спаренного с матричной цепью.
В результате химических реакций в организме
образуются или же в него попадают свободные радикалы. Они могут окислить его
белки, тем самым запустить цепную реакцию изменения структуры взаимодействующих
с ними других химический соединений. Следовательно, необходима защита от
воздействия данных генотоксикантов.
генетический гомеостаз мутаген мутация
Именно такой защитной функцией обладают антиоксиданты. Антиоксиданты - химические вещества, натуральные или
искусственные, замедляющие процесс окисления.
Действие наиболее распространённых антиоксидантов заключается
в обрыве запущенной цепной реакции: "молекулы антиоксиданта
взаимодействуют с активными радикалами с образованием малоактивных радикалов"
[6].
Следует заметить, что "на долю интронов приходится
92-95% длины гена" [7]. Следовательно, мутации, произошедшие в
неинформативных участках молекулы ДНК, также могут не передаться, так как
удаляются в посттранскрипции у эукариот.
Кроме того,"на каждые 30 млн нуклеотидов в одном
поколении приходится одна мутация", - вывод, сделанный после совместно
проведенного эксперимента учеными из Великобритании и Китая. То есть за 13
поколений в исследуемом участке У-хромосомы произошло лишь 4 естественных
изменения (замены) одного нуклеотида. [8]
При замене нуклеотида в следствии мутации может образоваться
стоп-кодон, так называемая "нонсенс-мутация". Это является причиной
невозможности синтеза белка, кодируемого данным участком гена. [9]
Наглядным примером результата соответствующей мутации является
синдром Тричера Коллинза.
На молекулярно-генетическом уровне удаляется
около 99,9% изменений генотипа. И все-таки это не 100%, поэтому срабатывают
следующие уровни поддержания генетического гомеостаза.
Поддержание генетического гомеостаза на клеточном уровне
На клеточном уровне также могут происходить
ошибки, связанные с сохранением генома. Они образуются при нарушении
формирования веретена деления или при нарушении расхождении гомологичных
хромосом.
Если не устранить повреждения, то
результатами нарушения генетического гомеостаза на клеточном уровне могут быть
хромосомные аберрации (перестройки), полиплоидия и анеуплоидия.
К хромосомным аберрациям относятся делеции,
инверсии, дупликации, транслокации.
Пример хромосомной аберрации - делеция
хромосом - синдром "кошачьего крика".
Существует несколько форм анеуплоидии.
Приведем их примеры:
Моносомия - синдром Шерешевского - Тернера
(ХО)
Трисомия - синдром Патау (13+), синдром
Кляйнфельтера (ХХУ) [Приложение 2]
Целостность генетического материала клетки
проверяется в течение всего митотического цикла, а именно на его контрольных
точках:
В точке G1/ S проверяется целостность ДНК;
Если обнаружены повреждения в ДНК, то ген
р21 синтезирует белки-ингибиторы других ферментов, что и приводит к задержке
перехода клетки из фазы G1 в фазу S [10];
В S/ G2 - правильность репликации ДНК;
В G2/М проверка повреждений, пропущенных при
прохождении предыдущих сверочных точек, либо полученные на последующих стадиях
клеточного цикла; проверяется полнота репликации ДНК;
Клетки, в которых ДНК недореплицированна, не
входят в митоз
Также имеется контрольная точка сборки
веретена деления, на которой проверяется, все ли прикреплены центромеры к
микротрубочкам [11].
Если генетический материал клетки значительно поврежден, то
она сразу может отправляться в дифференцировку.
Однако существует еще фаза G0, или "фаза
покоя". В этом периоде клетка не делится, только функционирует, однако,
может вступить в деление. Опять же, если ее материал имеет серьезные
повреждения, клетка может сразу отправится в дифференцировку.
Одна из главных ролей в регуляции
митотического цикла клетки принадлежит белку, называемому "молекулярным
стражем" генома - р53.
Доказано, что при повреждении ДНК повышается
уровень нормального белка р53. Это инициирует временную преостановку или даже
прекращение митотического цикла в двух его контрольных точках: G1/S и G2/M, тем
самым предотвращая репликацию. [12]
"Если же повреждения
существенны и не могут быть репарированы, то р53 индуцирует экспрессию белков,
приводящих к гибели клетки - апоптозу”. [13]
Контроль p53.
Пройти клетке в следующую стадию
митотического цикла позволяет белок р53. Именно для контроля гена р53 служит
ген mdm2 (от англ. muose double minute 2 gene [14]), человеческий аналог -
hdm2, который, вырабатывая ферменты, инактивирует р53, таким образом тормозя
транскрипцию ДНК. При мутации может произойти повреждение гена hdm2,
следовательно, невозможность контролировать уровень р53. Будет происходить
активная пролиферация, до тех пор пока не будет репарирован ген hdm2.
"В результате разворачивания
процессов, опосредуемых генами-мишенями р53, клетка либо кратковременно
задерживается в сверочных точках, либо подвергается апоптозу или окончательному
прекращению делений, вступая в состояние преждевременного клеточного старения.
” [15]
Кроме того, при повреждении одного плеча хромосомы не
приведет к нарушениям работы организма, так как существует гомологичный ему
участок хромосомы на другом плече, который кодирует синтез того же белка.
Но и на клеточном уровне могут происходить
ошибки во время митотического цикла, поэтому срабатывает следующий уровень защиты
генома.
Поддержание генетического гомеостаза на организменном уровне
На организменном уровне мы можем
рассматривать несколько видов отбора. Данные стадии чаще всего проявляются в
раннем возрастом исследуемого объекта.
. Отбор презиготный (отбор на стадии
образования гамет)
2. Отбор зиготный
. Отбор эмбриональный
. Отбор пренатальный (дородовой)
. Натальный (в период родов)
. Постнатальный (послеродовой).
Рассмотрим некоторые из этих этапов:
Рассмотрим некоторые из этих этапов:
В некоторых случаях оплодотворение яйцеклетки может быть
неполноценным (фактически - нет оплодотворения), так как происходит раннее
прерывание беременности, замаскированное под так называемую задержку
менструации.
Мутационные процессы происходят у половины
эмбрионов, таким образом, жизнеспособными остаются только 50% эмбрионов.
Также мы должны акцентировать внимание на
спонтанных абортах. Потому что почти 15% всех зарегистрированных беременностей
(то есть начиная примерно с 4-5-й недели) прерываются спонтанными абортами.
[16,17]
Частота хромосомных аномалий, ставших
причиной выкидыша, впечатляет не в меньшей степени: треть от упомянутых 15%.
Более 5% всех зигот гибнут из-за
несовместимости соединившихся яйцеклетки и спермия по антигенам системы АВО.
Это антигены, определяющие основные группы крови человека. А помимо подобной
антигенной несовместимости известны и многочисленные другие: ведь антигенов
различных классов и видов - огромное количество.
И вот если подвести черту под всеми этими, а
также не упомянутыми здесь процентами, то выяснится: лишь одно зачатие из семи
приводит, в конце концов, к рождению ребенка. Одно из семи, 15%. Таким образом,
мы можем заметить, насколько хорошо работает этот этап избавления организма от
мутаций.
Но даже несмотря на вышеперечисленные стадии защиты генома,
мутации могут морфологически проявиться. Примером является ретинобластома - это
злокачественная опухоль глаза. Развивается
преимущественно в детском возрасте из тканей эмбрионального происхождения.
Обнаруживается данное заболевание в большинстве случаев в возрасте до 5 лет.
"Чаще всего ретинобластома обусловлена генетически (если ребёнок наследует
мутантный аллель гена Rb, то вторая мутация, происходящая уже в ретинобласте
<https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%A0%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%B1%D0%BB%D0%B0%D1%81%D1%82&action=edit&redlink=1>,
ведёт к образованию опухоли). Случаи, когда у родителей, переболевших
ретинобластомой, рождаются здоровые дети, составляют довольно небольшой процент
от общего количества детей в таких семьях." [18]
То есть все наши гипотезы подтверждаются. Это
заболевание обнаруживается на ранних этапах жизни. Также мы видим, что
достаточно редко здоровые дети рождаются в семьях, где родители имели подобное
заболевание.
Поддержание генетического гомеостаза на популяционно-видовом уровне
Популяционный гомеостаз - свойство
популяции, позволяющее при изменении условий среды сохранять инвариантность
(относительную независимость функционирования) вследствие соответствующих
изменений внутри самой популяции. Это касается разных внутрипопуляционных
групп: половых, возрастных, территориальных. Если происходят какие-то глобальные
количественные или качественные изменения в составе генотипа особи, не
удаленные предыдущими уровнями защиты генов, то включаются механизмы контроля
генофонда. Как таковая элиминация мутантных клеток здесь уже не применяется. Но
защита от мутаций все равно остается. Таким образом, поддержание гомеостаза на популяционно-видовом уровне является
последней стадией. То есть если все-таки мутациям удалось порваться через
предыдущие уровни, то "просыпается" этот уровень защиты.
Мы можем рассматривать множество
заболеваний. К примеру, если при дородовой диагностике, которая является ветвью искусственного отбора, не удалось выявить, что
ребенок чем-то болен и в итоге мать его рожает, то сам ребенок рождается с
какими-либо отклонениями. Тогда срабатывает естественный отбор: чаще
всего иммунитет такого организма ослаблен (пример - синдром Эдвардса - трисомия
18+: пороки сердца и крупных сосудов, гипоплазия (недоразвитие) мозжечка и
мозолистого тела, выраженная умственная отсталость, снижение тонуса мышц).
Также мутировавшие организмы зачастую просто не выживают (синдром Патау - трисомия
13+: гибель в первые недели или месяцы жизни [1]) или же не имеют возможности
продолжить свой род, дать потомство, то есть они
не могут дать потомство и не могут таким образом передать свою мутацию в
популяцию (синдром Шерешевского-Тёрнера: гипоплазия матки). Более того,
ребенок может быть с умственными отклонениями (пример - синдром Дауна -
трисомия 21+), что является социальным критерием
естественного отбора.
Рассмотрим подробнее такое заболевание, как
синдром Шерешевского-Тёрнера. Это хромосомная болезнь, обусловленная моносомией
по Х-хромосоме (ХО). И признаками являются некоторые внешние синдромы, но нам
стоит обратить внимание на половое развитие женщин с этим заболеванием. Матка у
них недоразвита. То есть возможность вынашивать ребенка в нормальных условиях
исключается. Но есть возможность вырастить матку до нормальных размеров с
помощью гормонатльной терапии. Затем происходит искусственное оплодотворение
при имплантации (вживлении) яйцеклетки в матку женщины с мутацией. Но женщина с
мутацией все-таки не сможет передать свои гены ребенку. "А случаи, где
сохранились свои яйцеклетки, единичны. ” [19] В целом, мы можем заметить,
что данная болезнь не является смертельной. Но все-таки это мутация. И это
определенно отрицательная мутация. Отрицательные мутации не нужны для
генофонда, и поэтому именно на данном этапе в силу вступает генетический
гомеостаз. Люди с подобным заболеваниям находятся под действием искусственного
отбора, куда входит и социальный фактор. Людям с подобным заболеванием сложнее коммуницировать
с остальными людьми, чем людям без схожих серьезных мутаций, а также в
дальнейшем найти пару для того, чтобы оставить потомство.
Если брать для примера другое генетическое
заболевание, вызванное мутацией, то исход может быть несколько другим. Мы знаем
такой известную болезнь, как синдром Дауна (трисомия по паре хромосом 21) -
одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47
хромосомами вместо нормальных 46.
Статистика показывает, что даже социальная
неадаптированность не мешает многим людям вступать в брак с данной патологией.
Конечно, репродуктивная функция снижена: у мужчин количество сперматозоидов
значительно меньше, нежели у здоровых людей. Но у женщин "наблюдаются
регулярные месячные" [20]
"50 % женщин с синдромом
Дауна могут иметь детей. 35-50 % детей, рождённых от матерей с синдромом Дауна,
рождаются с синдромом Дауна или другими отклонениями." [21]
И здесь мы можем заметить, что вероятность
беременности значительно выше. Конечно, не очень высокий процент, многие все
равно не могут зачать ребенка. Но даже если это получается, то высок уровень
подобный или других отклонений у ребенка. Так природа сама защищает себя от
мутаций, уменьшая их количество.
Панмиксия - еще один хороший способ, чтобы
избежать мутаций, которые создала природа. По определению, панмиксия -
свободное скрещивание разнополых особей в популяции. То есть это еще один
способ комбинировать гены. Здесь уменьшается возможность проявления
вышеназванной мутации и возможность внезапной встречи двух людей с рецессивными
аллелями данного гена.
Движущими силами эволюции применительно
генетики популяцию можно считать естественный отбор, мутагенез, дрейф генов и
поток генов.
И если мы говорим, что поддержание
гомеостаза бывает в разных внутрипопуляционных группах (территориальная,
половая, возрастная), то мы также должны привести аргументы.
Мы помним, что мутации бывают положительные,
отрицательные, летальные и нейтральные. Если мутация будет положительной и
вызовет признак, который в данных условиях будет наиболее приемлем, то,
например, животные с этим признаком будут увеличивать (размножаются, особи
лучше приспосабливаются) популяцию с подобным признаком, соответственно, будут
занимать большую территорию. Потом, если признак, вызванный определенной мутацией, перестанет быть актуальным для
установившихся условий среды, то количество особей с соответсвующим признаком будет постепенно уменьшаться.
Большинство мутаций врожденные. Получается,
что пренатально их можно диагностировать. И, осознавая всю ответственность,
либо отказаться от ребенка, либо принять это заболевание и пытаться справиться
с ним. Пренатальная диагностика - комплексная дородовая диагностика с целью
обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить
более 98 % плодов с синдромом Дауна, синдромом
Эдвардса, синдромом Патау. В случае
наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно
взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане
реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о судьбе данного
ребёнка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании
беременности.
В настоящее время в ряде стран уже доступна
преимплантационная генетическая диагностика (до имплантации в матку) эмбриона,
развившегося в результате искусственного оплодотворения. Определяется около
6000 наследственных заболеваний, после чего решается вопрос о целесообразности
имплантации эмбриона в матку. Это позволяет иметь собственного ребёнка парам,
ранее не рисковавшим из-за высокого риска наследственных заболеваний.
Существует возможность составлять прогнозы
на появление мутаций в популяции. "В медицинской генетике закон Харди -
Вайнберга позволяет оценить популяционный риск генетически обусловленных
заболеваний, поскольку каждая популяция обладает собственным аллелофондом и,
соответственно, разными частотами неблагоприятных аллелей. Зная частоты
рождения детей с наследственными заболеваниями, можно рассчитать структуру
аллелофонда. В то же время, зная частоты неблагоприятных аллелей, можно предсказать
риск рождения больного ребёнка. ” [22]
Для подтверждения гипотез о негативном влиянии мутагенов на
будущие поколения были проведены множество опытов:
В начале XXI века ученые из
Университета Ньюкасла (University of Newcastle), Австралия, проводили серию
экспериментов. Целью было изучить "влияние курения матерей во время
беременности на способность их сыновей к воспроизведению потомства в
будущем". То есть влияние мутагенов на способность воспроизводить
потомство.
Несмотря на то, что данное исследование
включало только изучения влияния сигаретного дыма на животных во время
беременности и лактации, ученые отмечают, что полученные результаты также
актуальны и для человека.
В ходе эксперимента одну контрольную группу
животных подвергали воздействию сигаретного дыма, другую - нет.
И, после получения потомства, было
обнаружено, что "у самцов животных, рожденных от самок, которые
подвергались воздействию сигаретного дыма во время беременности и лактации,
уменьшилось количество сперматозоидов, их уровень активности, многие из них
имели аномальную форму и не могли оплодотворить яйцеклетку".
"По словам ученых, результаты
свидетельствуют, что когда такие животные достигают зрелости, то часто не могут
воспроизводить потомство, являются субфертильными или бесплодными". Это
позволило доказать, что воздействие мутагенов на организм влечет за собой ущерб
для здоровья не только данного организма, но и для его потомства в будущем.
Конечно, эксперимент, проведенный на
животных, не показывает полной картины, потому что это всего лишь имитация
воздействия мутагенов на организм человека. Но данные, полученные от этого
эксперимента, помогают подтверждению наших гипотез.
Заключение
Благодаря наличию механизмов гомеостаза, даже серьезные
катастрофы, подобные аварии, произошедшей на Чернобыльской АЭС, не привели к
существенному увеличению онкологических и генетических заболеваний у людей,
подвергнутых облучению.
Не все организмы подвержены патологическим процессам (или они
не проявляются внешне), а мутации всегда происходят в организмах вне
зависимости от элиминации в дальнешйнем. Подтверждением эффективности действия
генетического гомеостаза является то, что генотип сохраняют все организмы.
Любой организм постоянно подвергается действию факторов,
вызывающих ограниченное количество генетических повреждений ДНК. Благодаря
эффективному механизму генетического гомеостаза в подавляющем большинстве
случаев удается избежать патологий, обусловленных мутациями.
Механизм гомеостаза действует на всех уровнях организации
биосистемы от молекулярно-генетического до популяционно-видового и представляет
собой сложную многокомпонентную систему.
Нарушение любого из механизмов генетического гомеостаза
неизбежно ведет к тяжелым последствиям, такие как, раковые опухоли, различные
генетические заболевания, такие как синдром Дауна, синдром Патау.
Источники информации
1. URL: #"870269.files/image001.gif">
Приложение 2
синдром Кляйнфельтера (ХХУ)
1) 2)
Приложение
3
Митотический цикл клетки и его контроль
