Современные взгляды на применение ко-тримоксазола
Современные
взгляды на применение ко-тримоксазола
Л.С.
Страчунский, Р.С. Козлов
Ко-тримоксазол
(триметоприм/сульфаметоксазол, Бактрим, Бисептол, Септрин) - один из наиболее
известных антибактериальных препаратов для лечения легких и средне-тяжелых
внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кишечных инфекций.
Кроме того, его нередко используют и при внутрибольничных инфекциях.
Ко-тримоксазол вызывает большое число нежелательных реакций, в связи с чем
целессобразно обсудить современные взгляды на применение этого препарата.
Рациональность
комбинации
Триметоприм,
как и сульфаниламиды, принадлежит к
группе антифолиевых препаратов, в терапевтической концентрации тормозящих
синтез фолиевой кислоты у прокариотов и не нарушающих его у человека. Это
связано с тем, что бактериальная дигидрофолатредуктаза (ДГФР) в 50000–100000
раз чувствительнее к триметоприму, чем ДГФР животных и человека.
"Сердцем" комбинации является триметоприм. Учитывая сходный механизм
действия, сульфаметоксазол был выбран из-за близости фармакокинетических
параметров. Триметоприм можно использовать и с другими сульфаниламидами, например, с сульфамонометоксином
(Сульфатон).
В течение более
20 лет из руководства в руководство приводятся два главных достоинства
комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом: (1) синергизм компонентов и, как
результат, бактерицидное действие комбинации; (2) более медленное развитие
резистентности. Однако, оба утверждения не имеют под собой достаточных
оснований. Соотношение 1 части триметоприма к 5 частям сульфаметоксазола было
выбрано для того, чтобы в сыворотке их соотношение составляло 1:20
соответственно. Именно в этом случае invitro отмечается максимальный синергизм
двух препаратов в отношении патогенных бактерий [24]. Однако этот фундаментальный принцип
"конструирования" ко-тримоксазола в настоящее время серьезно
оспаривается [6]. Во-первых,
большинство клинических ситуаций, когда назначают ко-тримоксазол, не сопровождается
бактериемией, поэтому большее значение имеет их соотношение в тканях и
биологических жидкостях помимо крови. Из-за различной липофильности объем
распределения триметоприма (около 100л) более чем в 12 раз превосходит объем
распределения сульфаметоксазола (около 8л), поэтому соотношение концентраций
препаратов в тканях значительно отличается от 1:20. В моче, например, оно может
достигать 1:1; при этом какой-либо синергизм отсутствует. Во-вторых, синергизм
может иметь реальное значение для микроорганизмов более чувствительных к сульфаниламидам, чем к триметоприму. Однако
дозы и соотношение компонентов не всегда являются оптимальными, что требует,
например, как минимум удвоения стандартных доз ко-тримоксазола при гонорее или
бруцеллезе. Поэтому предлагалось для лечения гонореи использовать соотношение
триметоприма к сульфаметоксазолу 3:1
[25]. Таким образом, синергизм в основном является лабораторным
феноменом и не имеет какого-либо существенного значения для клинической
эфективности ко-тримоксазола [6]. Триметоприм, возможно, замедляет
развитие резистентности к сульфаниламидам
[6]. Однако, повышение чувствительности к сульфаниламидам можно также
объяснить снижением селективного давления вследствие уменьшения их
использования.
Сульфаниламидный
компонент ко-тримоксазола в большинстве клинических ситуаций не представляет
ценности, что связано с высокой резистентностью вне- и внутребольничной
микрофлоры к сульфаниламидам. Фактически преимущество ко-тримоксазола над
триметопримом показано только при пневмоцистной инфекции [6]. Кроме того, именно сульфаниламидный
компонент представляет риск тяжелых нежелательных реакций и лекарственных
взаимодействий, которые особенно часто встречаются у больных с хроническими заболеваниями
и пожилых людей [6]. Вот почему с 1973
г. триметоприм стали применять для монотерапии различных инфекций.
Фармакокинетика [21]
После приема
внутрь триметоприм хорошо всасывается. При приеме внутрь обычной дозы
триметоприма (160мг) концентрация в сыворотке достигает пика (2мг/л) через
1–2ч, период полувыведения составляет 9–13ч. Ввиду своей липофильности
триметоприм быстро и хорошо распределяется в различных органах и тканях,
особенно высокие концентрации отмечаются в печени, почках, простатической
жидкости и вагинальном секрете. При воспаленных мозговых оболочках триметоприм,
как и сульфаметоксазол, хорошо проникает в ЦНС, где его концентрация составляет
25–40% от сывороточной. Триметоприм выводится преимущественно с мочой и меньше
с желчью; 60–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24ч, а
метаболиты обладают биологической активностью. Концентрация триметоприма в моче
во много раз превышает ингибирующую концентрацию для большинства уропатогенов.
По степени всасывания и экскреции сульфаметоксазол близок к триметоприму. При
почечной недостаточности выведение сульфаметоксазола и триметоприма замедляется
до 20–30ч и более, что требует изменения схемы применения. Оба препарата
удаляются при гемодиализе.
Вторым
антифолиевым препаратом, применяемым в клинической практике с 1993г., является
бродимоприм. Он имеет сходный спектр активности с триметопримом, но отличается
от него по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, в частности более
длительным периодом полувыведения (35ч). Опыт применения бродимоприма пока очень
ограничен [5].
Микробиология
Триметоприм
обладает выраженной бактерицидной активностью в отношении многих
грамположительных кокков и грамотрицательных палочек. Сульфаметоксазол более
активен, чем триметоприм только против N.gonorrhoeae, Brucella spp., N.asteroides,
C.trachomatis. Ко-тримоксазол имеет широкий спектр активности и действует на
многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы ( табл.1).
Активность ко-тримоксазола в отношении
госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, таких как энтеробактер,
ацинетобактер, морганелла и др. вариабельна.
Табл. 1. Спектр
активности ко-тримоксазола
|
Чувствительные
Похожие работы на - Современные взгляды на применение ко-тримоксазола
| |