Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция
Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция
Профессор
Ю.Б. Белоусов, Российский государственный медицинский университет, Москва
Антагонисты
кальция (АК), или блокаторы медленных каналов, относятся к наиболее часто
используемым классам кардиоваскулярных средств. Эта группа лекарств применяется
при артериальной гипертонии (АГ), различных формах ишемической болезни сердца
(ИБС), аритмиях и сердечной недостаточности.
Механизм действия
Механизм
действия АК достаточно хорошо изучен и подробно изложен в работах отечественных
и зарубежных авторов [1, 2], поэтому лишь коротко напомним, что препараты этой
группы препятствуют патологически высокому (например, при АГ) трансмембранному
току ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Структура некоторых
представителей этой группы позволяет им специфически связываться с рецепторами,
расположенными на клеточных мембранах и регулирующими функцию кальциевых
каналов (например, амлодипин). Повышенное содержание внутриклеточного кальция
обусловливает склонность к генерализованной вазоконстрикции. Терапевтическое
действие АК объясняется способностью ингибировать поступление ионов кальция в
клетку через кальциевые каналы в период деполяризации мембран кардиомиоцитов и
клеток гладкой мускулатуры. Кальциевые каналы обнаружены в синоатриальных,
атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда,
гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. АК, учитывая механизм их
действия, являются наиболее специфичными корректорами основного
патофизиологического механизма гипертензии – повышенного общего периферического
сопротивления сосудов, поскольку они блокируют патологически возрастающий при
гипертензии трансмембранный ток ионов в клетки гладкой мускулатуры сосудов.
Препараты и дозы
Антагонисты
кальция представляют собой разные химические соединения. В одну группу входят
производные папаверина (верапамил), другую, более многочисленную, группу
представляют производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нимодипин,
фелодипин, никардипин, амлодипин, лацидипин и т.д.). Дилтиазем принадлежит к
производным бензотиазепина.
Вазодилатирующие
свойства наиболее выражены у производных дигидропиридина.
К
АК Iпоколения относят обычные таблетки и капсулы нифедипина, верапамила и
дилтиазема.
К
недостаткам первой генерации АК относятся:
•
быстрое начало действия, ведущее к нейрогуморальной активации;
•
короткая продолжительность действия и необходимость многократного приема;
•
низкая тканевая селективность;
•
высокая степень пресистемного метаболизма и вариабельная биодоступность;
•
большие колебания между максимальными и минимальными концентрациями на
протяжении междозового интервала;
•
высокая частота побочных эффектов.
Антагонисты
кальция II поколения представлены лекарственными формами пролонгированного
действия нифедипина, верапамила и дилтиазема, а также их новыми производными
(нимодипин, нисолдипин).
К
антагонистам кальция III поколения относят амлодипин и лацидипин.
Различия
в выраженности артериолодилатирующего эффекта связаны со степенью связывания с
сосудистой стенкой по сравнению с клетками миокарда, так коэффициент
селективности сосуды/миокард для верапамила равен 0,92, для дилтиазема – 8,9,
нифедипина – 20, амлодипина и нитрендипина – 80, лацидипина – 500.
Антагонисты
кальция относятся к лекарственным средствам, у которых имеется выраженная
прямая связь между концентрацией в плазме крови самого препарата или его
активного метаболита и выраженностью вазодилатирующего эффекта. Клиническое
значение имеют объем и скорость всасывания препарата, плавность повышения его
концентрации в крови, длительность сохранения терапевтических концентраций в
крови и наличие достаточной концентрации в крови через 24 ч после его приема
(для пролонгированных форм).
Большинство
АК имеют низкую биодоступность из-за высокой скорости “метаболизма первого
прохождения через печень”. Иными словами, “высокий метаболизм первого
прохождения через печень” является причиной низкого поступления лекарств в
системный кровоток, где оно и осуществляет свое действие. Выявлены очень
большие межиндивидуальные различия в метаболизме АК, что может сказываться в
различиях клинического эффекта. Лишь амлодипин обладает самой большой
биодоступностью (64%) и низкой скоростью “метаболизма первого прохождения через
печень”.
Обычные
таблетки нифедипина, дилтиазема, верапамила и ряд препаратов II поколения
обладают способностью быстро достигать максимальной концентрации в крови с
последующим быстрым ее снижением, что сопровождается артериолодилатацией с
последующей вазоконстрикцией и выбросом катехоламинов. В связи с этим их
следует использовать лишь для лечения гипертонического криза.
Совершенно
очевидно, что для длительного лечения больных с АГ необходимо использовать
препараты с плавным повышением концентраций лекарств в плазме крови и медленным
ее снижением. Такими свойствами обладают амлодипин, лацидипин, специальные
лекарственные формы с замедленным высвобождением фелодипина, верапамила,
дилтиазема, нифедипина (аббревиатура этих форм -SR, RR, SL, GITS и т.д.).
Важным
показателем является соотношение между максимальной и минимальной концентрацией
АК в крови, определяющее степень выраженности дилатации и констрикции,
изменения уровня катехоламинов в крови в течение суток, что имеет важное
клиническое и прогностическое значение в плане предупреждения повреждения
органов-мишеней, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни. Так,
соотношение максимум/минимум концентрации самое благоприятное при применении
амлодипина (1,5), пролонгированных форм фелодипина (2,9) и дилтиазема (2,4) и
неудовлетворительное при использовании исрадипина (13,5) и нифедипина-SR
(10,4).
Существует
еще один чрезвычайно важный показатель – остаточная концентрация в плазме крови
через 24 ч. Он обеспечивает контроль за утренним или предутренним повышением
АД, когда и происходят все сосудистые катастрофы, что представляется
существенным для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Результаты клинического применения
Традиционные
АК верапамил, нифедипин и дилтиазем снижают и систолическое, и диастолическое
АД, не вызывая ортостатической и постуральной гипотонии, задержки натрия и
воды, не влияя на уровень липидов в плазме крови, не вызывая задержки мочевой
кислоты и не изменяя уровень глюкозы в плазме крови. Таким образом, при высокой
антигипертензивной активности традиционные АК являются метаболически
нейтральными.
В
клинической практике, однако, использование указанных препаратов в качестве
гипотензивной терапии ограничивается тем, что:
•
отрицательный инотропный эффект часто препятствует их длительному применению у
пациентов с нарушенной функцией левого желудочка;
•
нифедипин (если не используется ретардированная форма) вызывает столь быстрое
падение кровяного давления, что развивается рефлекторная тахикардия и
стимулируются симпатическая и ренин-ангиотензиновая системы;
•
угнетающее действие верапамила и в меньшей степени дилтиазема на синоатриальную
и атриовентрикулярную проводимость может приводить к развитию длительной и
иногда опасной брадикардии;
•
обычно относительно короткий период полувыведения обусловливает необходимость
повторных введений в течение дня или использования ретардированных форм;
•
в дозах, необходимых для эффективного снижения АД, нежелательные побочные
эффекты появляются часто и достаточно выражены: так, верапамил вызывает запор,
дилтиазем – брадикардию, а нифедипин – отеки ног и тахикардию;
•
в том случае, когда для достаточного контроля АД необходимо назначение
b-блокаторов, появляется риск развития атриовентрикулярной блокады.
Использование
вазоселективных препаратов позволяет решить некоторые проблемы применения АК у
пациентов с АГ, особенно те, что связаны с отрицательным хронотропным действием
верапамила и дилтиазема и кардиодепрессивной (отрицательной инотропной) активностью
нифедипина, верапамила и дилтиазема. В настоящее время дигидропиридиновые
вазоселективные АК широко используются при лечении АГ. Однако и между
отдельными препаратами группы вазоселективных дигидропиридинов существуют
некоторые различия.
При
оценке эффективности гипотензивных препаратов большое значение имеет очень
важный показатель – отношение конечного АД, измеренного через 24 ч, к
максимальному его снижению (Т/Р). Этот показатель для современного
гипотензивного лекарства должен быть больше 50%. В противном случае нельзя
считать, что этот препарат обеспечивает профилактику развития различных
поражений органов-мишеней.
Самыми
идеальными из АК по этому показателю являются следующие препараты: верапамил-SR
(82%), лацидипин (84%), нифедипин-GITS (77%) и амлодипин (63%). Их можно
отнести к гипотензивным средствам, обеспечивающим суточный контроль за уровнем
АД после однократного применения.
Клинические
преимущества блокаторов кальциевых каналов
Исследования
последних лет показали, что длительно действующие дигидропиридиновые
производные (амлодипин, лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются
препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной
систолической АГ (см. таблицу). Антагонисты кальция показаны при сочетании АГ и
стенокардии. Установлено, что у больных после перенесенного инфаркта миокарда
без нарушения сократительной функции верапамил и дилтиазем могут оказывать
благоприятное влияние на прогноз. Препараты этих же групп АК оказывают
антиаритмическое действие у больных с предсердной тахикардией и мерцательной
аритмией.
Значительно
расширяет возможности применения АК их нейтральное влияние на метаболические
показатели (углеводный, липидный и другие виды обменов).
Эффективность у пожилых пациентов
Высокое
кровяное давление – один из ведущих факторов риска развития коронарной болезни
сердца и острого нарушения мозгового кровообращения, являющихся основной
причиной смерти в пожилом возрасте, поэтому вопросам выбора оптимального
лечения у этой группы больных уделяется пристальное внимание. Недавно
закончившееся в Европе многоцентровое исследование по лечению изолированной
систолической гипертонии у пожилых показало, что АК нитрендипин, выбранный в
качестве базовой терапии, существенно и достоверно снижает риск цереброваскулярных
катастроф [3]. Кроме того, такое лечение предупреждает развитие сосудистой
деменции (J. Stassen и соавт., 1999).
Действие
на функцию почек
Приводя
к значительному снижению протеинурии, АК обладают ренопротективными свойствами,
хотя их эффект менее выражен, чем у ингибиторов АПФ. Использование АК при
почечной недостаточности не противопоказано, хотя и требуется коррекция дозы
для отдельных препаратов. При применении амлодипина и лацидипина коррекции дозы
у больных хронической почечной недостаточностью не требуется.
Влияние
на гипертрофию миокарда
Возможность
АК вызывать обратное развитие левожелудочковой гипертрофии связана,
по-видимому, с прямым модулирующим влиянием на кальцийзависимые процессы в
волокнах миокарда. Все АК пролонгированного действия вызывают обратное развитие
гипертрофии левого желудочка. При сравнительной оценке влияния амлодипина и
ингибиторов АПФ на толщину стенки левого желудочка был выявлен одинаковый
гипотензивный эффект и достоверное снижение массы миокарда левого желудочка в
обеих группах пациентов на 21 и 22% соответственно. Одинаковое достоверное
снижение систолического и диастолического АД и уменьшение индекса массы левого
желудочка под действием амлодипина и лизиноприла было показано в
рандомизированном двойном слепом исследовании.
Противопоказания и побочные эффекты
Длительный
опыт применения АК показал, что они могут быть назначены многим пациентам с АГ.
Противопоказано назначение недигидропиридиновых АК больным с атрио
вентрикулярной блокадой 2–3-й степени. У больных с недостаточностью
кровообращения не рекомендуется использовать все АК, за исключением амлодипина
и фелодипина (VI-JNC, 1997).
Головная
боль, покраснение кожных покровов, головокружение и периферические отеки
являются основными нежелательными последствиями вазодилатирующего действия АК,
особенно дигидропиридиновых производных. Эти вазодилатирующие свойства в
сочетании с рефлекторной тахикардией создают наибольшие проблемы при
использовании короткодействующих нифедипинов. Длительно действующие препараты,
как показали сравнительные исследования, имеют существенно лучший профиль
переносимости в плане частоты таких эффектов, как головная боль, покраснение и
тахикардия, однако периферические отеки встречаются практически одинаково.
Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил и дилтиазем могут вызвать
усиление сердечной недостаточности, развитие брадикардии и, в более редких
случаях, атриовентрикулярной блокады. При использовании верапамила нередки
случаи запоров. Вместе с тем следует отметить, что новые лекарственные формы АК
и представители III поколения отличаются хорошей переносимостью.
Перспективы
Одним
из наиболее важных дополнительных свойств АК является антиатеросклеротическое
действие. Оно обосновано теоретически, описано в ходе экспериментальных наблюдений
и в последние годы получило первые подтверждения в ряде клинических
исследований. По данным исследований, VHAS (верапамил) и PREVENT (амлодипин) АК
замедлили развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ и
ИБС соответственно по результатам ультразвукового контроля. Интерес
представляют ожидаемые в ближайшее время результаты исследования ELSA, где
оценивается влияние лацидипина на поражение стенки сонных артерий у больных АГ.
Результаты этого и других исследований влияния АК на течение АГ и ИБС могут
расширить спектр показаний к применению этого класса препаратов.
Список литературы
1.
Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической практике. М.:
Фармединфо, 1995.
2.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и
фармакотерапия. Издание 2-е, М.: Универсум, 1997.
3.
Stassen J.A., Fagard R., Thijs L. еt al. Randomized Double-blind Comparison of Placebo and Active Treatment for
Older Patients with Isolated Systolic Hypertension. Lancet 1997; 350
(1636): 757–64.