Эволюция ревматизма
Я.А. Кац
ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА
Издательство
Саратовского медицинского университета
УДК-616-002.77-02-071-036-08(024)
В монографии представлены результаты длительного систематического изучения эволюции ревматизма и его межприступного периода. Показаны его неоднородность, возможности диагностики и лечения разных фаз. Схожесть клиники маломанифестного ревматизма с ранней пострецидивной фазой межприступного периода, позволили автору рассматривать их с единых позиций. Превалирование в настоящее время маломанифестных, иногда моносиндромных форм ревматизма объясняется с точки зрения общих закономерностей эволюции патологии, которая впервые представлена как результат эволюции всех составляющих патологического процесса в их сложных взаимоотношениях и единстве. Многие вопросы, затронутые автором ( о физиологических и патологических функциональных системах, персистенции и депонировании вирусов и микроорганизмов и их роли при ревматизме, классификация ревматизма и др. ), носят дискуссионный характер.
Для терапевтов, ревматологов и всех интересующихся вопросами эволюции патологии.
Рецензенты:
доктор медицинских наук профессор Н.П.Шилкина;
доктор медицинских наук профессор А.П.Ребров.
Одобрена к изданию Ученым Советом и экспертной комиссией СГМУ.
Текст печатается в авторской редакции.
© Я.А.Кац, 2002.
© Саратовский
медицинский
университет,2002
Список сокращений, используемых в монографии
АБЗ - антибактериальная защита
АВЗ - антивирусная защита
АГ - антиген
АИЗ - антиинфекционная защита
АРА - Американская ревматологическая ассоциация
АСГ - антистрептогиалуронидаза
АСК - антистрептокиназа
АСЛ-О - антистрептолизин - О
АТ - антитело
АФ - активная фаза
АЧМ - абсолютное число моноцитов
ВИД - вторичный иммунодефицит
ИВЗ - измененный вариант заболевания
ИИ - измененный инфект
ИК - иммунные комплексы
ИЛ - интерлейкины
ИМФ - истинно межприступная фаза
ИО - измененный организм
ИФН - интерферон- иммуноглобулин
МО - макроорганизм
МОС - минутный объем сердца
МПП - межприступный период
МСМ - молекулы средней массы
МЧ - микробное число
НИ - неизмененный инфект (исходный клон)
НО - неизмененный организм
НПИЗ - неспецифическая противоинфекционная защита
ОРЛ - острая ревматическая лихорадка
ПАФ - предактивная фаза МПП
ПРФ - пострецидивная фаза МПП
ПФС - патологическая функциональная система
РБТЛ - реакция бласттрансформации лейкоцитов
Рис. - рисунок
РПС - ревматические пороки сердца
РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов
СЗПИ - система защиты против инфекций (сочетание АБЗ и АВЗ)
СОЭ - системообразующий элемент
ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов
ФАМ - фагоцитарная активность моноцитов
ФАТ - функциональная активность тимуса
ФЕЛ - фагоцитарная емкость лейкоцитов
ФЕМ - фагоцитарная емкость моноцитов
ФИ - фагоцитарный индекс
ФСГО - функциональная система гемодинамического обеспечения
ФСКО - функциональная система кислородного обеспечения
ФСЭО - функциональная система энергетического обеспечения
ФФС - физиологическая функциональная система
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
Эвх - энергия входа
Эвых - энергия выхода
ЭЭЕ - элементарная эволюционная единица
Болезнь не может приспосабливаться
к знаниям врача.
Парацельс
Врач должен приспособитьзнания
к изменяющейся болезни.
Я.А.Кац
ПРЕДИСЛОВИЕ
Название монографии "Эволюция ревматизма" могло быть написано с вопросительным знаком, так как, определенная часть клиницистов, безусловно, имеет несколько иную точку зрения о темпе и характере изменений ревматизма. С другой стороны, в конце названия книги мог появиться и восклицательный знак, отражающий удивление ревматологов и отрицание самой возможности эволюции ревматизма. Что же эволюционирует: этиологический фактор, механизмы повреждения или защиты, клиника ревматизма? Наконец, может быть речь идет об эволюции буквально всех факторов, определяющих названный патологический процесс. Тогда какова причина или причины изменения одного или всех составляющих, каков их характер, взаимосвязь, взаимозависимость? Что определяет темп эволюции, столь сильно меняющий облик заболеваний? Может быть, вообще рассматриваемый процесс не может быть назван ревматизмом, так как он лишь "издали" напоминает классический вариант болезни Сокольского-Буйо. Не пора ли в таком случае, говорить о различных формах и периодах ревматизма и создать классификацию основного процесса, включив в нее стрептококковый, L-формный, стрепкокково-вирусный, вирусный, "бициллиновый" ревматизм или ревматизмы? Наконец, существует ли межприступный период ревматизма и как понимать или трактовать предположение или утверждение Комитета экспертов ВОЗ* о том, что больные, перенесшие острую ревматическую лихорадку, в дальнейшем не рассматриваются как больные в неактивной фазе. Известно желание некоторых авторов рассматривать положение о хроническом течении ревматизма как устаревшее, не разделяющееся современной ревматологией, как и точка зрения о возможном непрерывно-рецидивирующем течении ревматизма (Стулова М. А.,1989). В последние годы, к сожалению, все более отчетливо прослеживается тенденция некоторых авторов рассматривать любые положения, не совпадающие с результатами работ зарубежных ученых, как отставание Российской ревматологии, даже если для этого нужно перечеркнуть исследования ведущих корифеев отечественной ревматологии. Не вступая в ненужную полемику, мы лишь попытались для подтверждения ряда описываемых положений, вызывающих наибольший спор и несогласие, использовать как собственный, так и мировой фактический материал, что делает их, как нам представляется, достаточно убедительными. Однако существование оппонентов по каждой из названных проблем вполне возможно. Именно поэтому нам казалось необходимым и своевременным (а может быть в достаточной степени запоздалым, так как надо было говорить об этих проблемах еще "вчера") рассмотрение указанных вопросов. Демокрит сказал, что "единомыслие создает дружбу". Однако вряд ли единомыслие продвинет науку вперед. Автор отдает себе отчет в возможном отсутствии однозначного решения вышеуказанных вопросов, признает вероятность и правомерность существования личных взглядов и точек зрения, что должно вызвать дискуссию по названным темам. Если такая дискуссия состоится и будет привлечено внимание к незаслуженно "забытому" ревматизму, который уже "показывает" и по нашему твердому убеждению, еще "покажет себя", то автор сочтет возможным признать, что одна из поставленных задач выполнена.
Избран несколько нестандартный стиль изложения научной монографии, что может также вызвать возражения некоторых читателей, в связи с чем автор приносит им свои извинения, так как "раздражать" читателей никак не входило в наши планы, тем более, что это не лучшее состояние для дискуссии, тогда как мы приглашаем к настоящей, доброжелательной беседе, на что автор очень надеется и благодарит каждого ее участника. Несмотря на внушительный по объему список используемых источников литературы, он не включает многие работы как прошлых, так и последних лет, что еще в большей степени увеличило бы объем монографии, вынужденно ограниченный, по известным причинам.
Сбор обширного материала для монографии проводился в Саратовском медицинском университете на кафедре факультетской терапии лечебного факультета, сотрудники которой своим пониманием и доброжелательным отношением сделали возможным выход в свет данной работы. Огромная признательность за долгое терпение и помощь моей супруге Людмиле Савельевне.
Оригинальный материал, используемый в монографии, был получен лично автором или в соавторстве с сотрудниками кафедры факультетской терапии Саратовского медицинского университета (профессором Н.А. Ардаматским, профессором А.П. Ребровым, доцентом Г.К. Бутковским, доцентом Л.Н. Владимировой, ассистентом Ю.М. Ивановым) в течение 1970-1995 гг. Особая благодарность и признательность сотрудникам клинической и биохимической лабораторий факультетской терапевтической клиники Саратовского медицинского университета, сотрудникам и заведующему отделом электронной микроскопии Центрального кожно-венерологического института г.Москвы, доктору медицинских наук профессору В.В.Делекторскому, заведующему отделом электронной микроскопии Российского противочумного института Микроб, доктору медицинских наук профессору Н.П.Коннову за обучение методам электронной микроскопии и работе на электронном микроскопе, постоянные высококвалифицированные консультации и верификацию наших материалов. Работа на электронном микроскопе во многом состоялась и благодаря активному участию инженера С.Н.Шевалдина, которому мы также вырвжаем большую признательность.
Монография не увидела бы свет без постоянного направляющего и стимулирующего воздействия академика МАН ВШ профессора Вячеслава Федоровича Киричука и академика АМТН профессора Николая Андреевича Ардаматского, а в последние годы заведующего кафедрой факультетской терапии лечебного факультета профессора Юрия Григорьевича Шварца, создавшего благоприятные условия для завершения работы.
ВВЕДЕНИЕ
Эволюция мира, раскручивающаяся природой по спирали, имеет свои особенности, как в «диаметре» составляющих звеньев, так и в расстоянии между ними. За каждым из этих параметров стоят глубокий смысл и содержание.
Эволюция. ... эволюция.
Человечество, видимо, со дня своего возникновения интересовалось историей своего развития. В последние десятилетия ощущается нарастающее внимание к проблемам эволюции: эволюции клетки, органа, организма, мира (Горбань А.Н. и др., 1988; Жданов В.Н. 1990; Кузьмина Н.Н., Шох Б.П. и др., 1994; Фрей-Вислинг А., 1976; Трумэн Д.., 1976; Левонтин Р., 1993). Наша задача, с одной стороны, усложняется, так как мы должны рассмотреть эволюцию не просто организма, а больного организма. С другой стороны, ограничивая себя одной нозологией - ревматизмом, может показаться, что мы в значительной степени упростили задачу. Однако все зависит от того пространства, в пределах которого рассматривается даже часть проблемы. Нам представляется, что понять эволюцию ревматизма невозможно, не затронув следующих вопросов:
эволюции причинного фактора, определяющего возникновение заболевания;
развития и изменений самого человека, его окружения за тот же период;
взаимодействия причины с человеком и его окружением, безусловно, меняющегося во времени, причем, продукт этого меняющегося взаимодействия - болезнь, которая, в таких условиях также может изменяться до неузнаваемости, так как в процессе участвуют не только этиологический фактор и организм, но внедряются дополнительные факторы внешней среды, которые не только сами подвержены изменениям, но в каждый конкретный момент являются то катализаторами, то ингибиторами первичного взаимодействия между микро- и макроорганизмами.
Таким образом, всякое рассуждение об эволюции заболевания сегодня, завтра станет историей. Отсюда понятна сложность, с которой сталкивается каждый, стремящийся увидеть прошлое, понять настоящее и прогнозировать будущее. Нам кажется крайне важным привлечь внимание клиницистов, ревматологов к тому, что критерии диагностики заболевания должны изменяться синхронно с его эволюцией, что сегодня нельзя подходить с меркой вчерашнего, иначе заболевание не будет узнано и создастся ложное представление о его исчезновении или редкой встречаемости, о победе над ним. В этом отношении ревматизм является ярким примером. Еще в 50-60-е годы наблюдательные клиницисты говорили об эволюции ревматизма (Куронов А.И., 1966; Кассирский И.А., 1966; Нестеров А.И., 1970). В последние годы вновь появляются работы этой тематики (Кузьмина Н.Н., Шох Б.П., 1995 и другие). Однако чаще всего в этих исследованиях фиксируется факт изменения клиники ревматизма, что, безусловно, является крайне важным и необходимым для практикующего врача. В то же время причины этой эволюции, как правило, не выявляются и не рассматриваются, а отсюда не формируется общее представление об изменении заболевания в целом. Это создает условие для появления ситуаций, в которых диагноз ревматизма заменяется то инфекционным миокардитом, то тонзилло-кардиальным синдромом, инфекционно-аллергическим миокардитом, недифференцированным коллагенозом и т.д. Не подвергая сомнению профессионализм врачей, делающих подобные заключения, хочется лишь заметить, что в целом ряде случаев за ними скрывается "неузнанный ревматизм, при диагностике которого не используются изменившиеся критерии. Сложность изучения меняющейся картины ревматизма, как и любого другого заболевания, заключается еще и в том, что, с одной стороны, надо учитывать и видеть естественный ход изменения заболевания, с другой - "искривление" этого пути под влиянием наших лечебных воздействий, экологии внешней среды и т.д. В биологии широко распространен прием, который позволяет рассматривать естественные процессы, как будто они искусственные, спроектированные для достижения некоторой цели. В нашем случае скорее подойдет обратный прием: рассмотрение естественной эволюции ревматизма, естественного, но измененного процесса, эволюции нарушенной и (или) ускоренной человеком. Однако, понятие "ускоренная" эволюция очень близко по смыслу к термину революция. Вот почему так трудно, но необходимо согласовать полученные знания об относительно быстрых (действительно, революционных) изменениях микробов и вирусов с изменениями макроорганизма и клиникой заболевания. Выявление связи изменений заболевания с этиологическим фактором позволяет понять и, в определенной степени, предсказать возможные изменения клинических форм и течения болезни. При этом мы осознаем, что хотя будущее зависит от настоящего, но не только от того, как это настоящее было достигнуто. Другими словами, далеко не только Марковские процессы творят эволюцию. Если, в одних случаях, мы считаем, что клиника ревматизма, например, зависит от изменения первопричины (стрептококка, перехода его в L-форму, сочетанного воздействия стрептококка и вируса), то в других первопричина неизменна, но изменилась внешняя среда или макроорганизм (радиация, предшествующие инфекции, врожденные или приобретенные иммуннодефициты и т.д.) или произошли изменения всех участников процесса. Наверное, следует привыкнуть к мысли, что со времени появления Homo sapiens, последний стал активным участником своей эволюции, ускоряя или замедляя ее ход. Люди во многом определяют свое индивидуальное и коллективное будущее, вмешиваясь в биологическую эволюцию, эволюцию болезней человека. Рассматривать эволюцию ревматизма необходимо с позиций системного подхода. В данном случае системообразующий фактор представляется взаимовыгодной целенаправленностью изменений, способствующих постоянному и устойчивому экологическому равновесию и взаимному сохранению в природе системы: микроорганизм (b-гемолитический стрептококк) - человек (носитель или больной) - окружающая среда. Именно поэтому в дальнейшем будет предпринята попытка рассмотрения всех звеньев этой системы в их индивидуальной и взаимоотношенческой эволюции, результатом чего является "смягченная клиника" и более благоприятный прогноз современного ревматизма. Другими словами, имеющиеся изменения клиники и течения ревматизма не случайны, а обусловлены основными общебиологическими закономерностями. Отсюда явствует, насколько важно уметь диагностировать изменившийся процесс, а, с другой стороны, - правильное осторожное направление лечебной деятельности врача, непротиворечащее законам эволюции. К сожалению, наши воздействия довольно часто не учитывают эти законы, а направлены лишь на какое-либо одно звено системы, без должного анализа и прогнозирования изменений структуры и функции системы в целом. Например, часто оголтелый, неоправданный многолетний удар бициллином по стрептококку не может не отразиться на "стрептококковом окружении", и не только на организмах угрожаемых и больных ревматизмом, но и на всей биологической экосистеме: микроб - хозяин. Вряд ли стремление уничтожить первое, приведет к выживанию второго. Скорее, если и можно говорить о положительном эффекте, то лишь о временном, ближайшем эффекте, но не о пользе в отдаленном будущем. Весы природы стремятся к равновесию... Уничтожить целую природную "нишу", - значит сделать невидимый шаг, запустить непредсказуемый механизм, который в конечном итоге может привести человечество к самоуничтожению.
С общебиологических позиций природа и эволюция ревматизма являются частным проявлением органической эволюции мира. Вскрытие же факторов, ускоряющих или замедляющих естественный процесс патоморфоза, должно помочь не только увидеть изменившееся "лицо" болезни, но и понять природу этих изменений и определить пути возможного осторожного вмешательства в естественный ход ее развития.
Особое внимание следует уделить вопросу гетерогенности ревматизма, рассматривая каждую форму ревматизма как результат эволюционного процесса. Большое значение имеет и проблема межприступного периода в течении хронической ревматической болезни, когда происходят, хотя порой и незаметно, накопление и фиксация изменений, происшедших в остром периоде, когда организм пытается установить равновесие между нападением, защитой и компенсацией разрушенного. Такой подход открывает возможность по- иному взглянуть на вопросы диагностики межприступного периода, реабилитации и профилактики ревматизма.
I. НЕКОТОРЫЕ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЭВОЛЮЦИИ
Эволюция (лат. evolutio - развертываю)- это развитие организмов во времени или процесс постепенного преобразования жизни на Земле, в обычном смысле понимается как развитие мира в исторически значимый период времени. В основе эволюции лежат движущие силы и общие закономерности живой природы, составляющие теорию эволюции - современные представления о происхождении жизни. Затрагивая все живое на Земле, эволюция приводит к появлению изменений существующих и новообразованию структур буквально на всех уровнях живой природы. В последние годы появились самые разнообразные определния эволюции и подходы к ее изучению. В частности, В.И.Бодякин в 1998 году опубликовал своеобразный, исключительно ёмкий информационный подход, где эволюция рассматривается с точки зрения саморазвития структур некой предметной области (ПО), а появление качественно новых характеристик идет как необратимо направленные статистически закономерные изменения. Причем, под ПО он понимает некоторую материально реализуемую систему, способную познавать саму себя (антропный принцип), через системы, оперирующие интелектуально информационным ресурсом. Система (S) рассматривается как квазиустойчивая совокупность взаимодействующих объектов и связей. Все, что управляется некоторой единой целевой функцией, и все, что с ней не конфронтирует, - это и есть динамическая S - система. При всей сложности изложения (для неискушенного читателя) и необычности представлений автора, следует отметить важное для биологов рациональное зерно в данной теории, заключающееся, как нам думается, в попытке развить и представить на новом уровне основные мысли, заложенные в теории Бауэра, к которой мы еще неоднократно будем обращаться.
Когда мы пытаемся рассматривать изменения каких-то конкретных явлений или процессов в течение длительного отрезка времени, то появляются словосочетания типа: эволюция микроорганизма, морфогенез и эволюция, эволюция функции и т.д. Другими словами, эволюция может в одно и то же время рассматриваться как в широком, так и в более узком плане. Однако, в любом случае, анализируя проблему эволюции, необходимо определить ключевые моменты теории, которые подлежат обязательному обсуждению. Стало традицией связывать появление и развитие эволюционного учения с именем Чарльза Дарвина, который своими работами доказал, что эволюция - достоверный факт развития природы. В 1999 году мир отмечал 190-летие со дня рождения Чарльза Дарвина и, несмотря на то, что наблюдения и выводы, сделанные им, легли в основу развития ряда естественных наук, в частности, биологии и генетики, отношение к его наследию никак нельзя назвать однозначным, и многие положения его теории подвергаются сомнению и пересмотру. Справедливости ради, надо отметить, что и при жизни у Ч. Дарвина имелось достаточное количество оппонентов, хотя мысли, нашедшие отражение в его теории, высказывались задолго до него. Не должны быть забыты мыслители древности и, прежде всего, Гиппократ и Аристотель. Последний для объяснения процессов эволюции предложил целевой принцип, который использовался как биологами функционального направления, типа Жоржа Кювье, так и многими другими эволюционистами прошлого и настоящего, в частности теми из них, которые рассматривали эволюцию как приспособительный характер развития. Касаясь истории эволюционного учения, следует отметить, что вслед за античными учеными французский эволюционист Бенуа Де Молье (1655-1738) считал, что "чудище", созданное природой, проходит проверку на жизнеспособность и погибает, не выдержав естественного отбора, т.е. за 120 лет до Дарвина он говорил, что отбор формирует новый организм. В 1751 году Пьер-Луи-Мопертюи (1698 -1759) сформулировал концепцию эволюции, в основе которой, кроме действия естественного отбора и изоляции, был положен принцип появления "внезапных наследственных изменений". В своей монографии "Система природы" (1751) Пьер-Луи-Мопертюи к гиппократовскому смешению женской и мужской "семенных жидкостей" добавил положение о плавающих в них "частицах", которые несут определенный признак организма, а объединяясь, формируют зародыш. Чем это не начало генетики, если признать, что устойчивые "частицы", передающиеся зародышу, а затем после формирования взрослого организма через его "семенную жидкость" потомству - прообраз генов. Тем самым, он в какой-то мере примирил реформистов, которые выдвигали идею предсуществующих наследственных детерминант и эпигенетиков, которые говорили о самосборке и усложнениях зародыша в ходе развития. Историю современного эволюционизма, как правило, начинают с Жоржа Луи Бюффона, который в своей 36 томной "Естественной истории" (1749) заявлял о том, что все "собаки могли иметь естественного предка, как и то, что лошадь постепенно деградируясь, превратилась в осла". Однако наиболее выдающимся предшественником Ч. Дарвина следует все же считать Жана - Батиста Ламарка (1744 - 1829), чья "философия зоологии" появилась в год рождения Ч. Дарвина, т.е. в 1809 г. В основе ламарковского эволюционизма лежит идея прогресса и идея приспособления к среде путем упражнения. При этом одним из стимулов эволюции Ламарк считал начало активной жизни. "Бег - удлиняет ноги, битва оленей и других аналогичных животных - развивает рога и т.д.. Основные положения своей философии развития Ламарк сформулировал в четырех законах: "Первый закон. Жизнь своими собственными силами непрерывно стремится увеличить объем всякого наделенного ею тела и расширить размеры его частей до предела, ею самой установленного". Второй закон включал в себя идею "образования нового органа в теле животного", что являлось, по его соображениям, "результатом новой появившейся потребности, которая продолжает оставаться ощутимой, а также нового движения, порожденного и поддерживаемого этой потребностью". Третий закон. "Развитие органов и сила их действия всегда соответствуют употреблению этих органов". Четвертый закон. "Все, что было приобретено, запечатлено или изменено в организации индивидуумов, в течение их жизни сохраняется путем воспроизведения и передается новым индивидуумам, испытавшим эти изменения". По-видимому, во времена Ламарка вера в наследование приобретенных признаков имела широкое распространение. Так, Дидро считал, "что, если у людей в течение многих поколений отрубать руки, то в конце - концов рубить будет нечего, так как поколение будет рождаться без рук.
Дополнительным основанием четвертого закона Ламарка послужило весьма типичное для того времени представление о всеобщей гармонии мира. В такой философии нет места случайному, поэтому нельзя представить совершенно спонтанное возникновение каких-то новых целесообразных свойств. По существу лишь Дарвин оказался первым исследователем, который ввел в биологию понятие случайного. В качестве основной модели эволюционного сдвига Дарвин использовал опыт селекционеров, которые в процессе своей деятельности проводили отбор особей, несколько отклоняющихся от большинства в направлении, нужном селекционерам. Эти изменения нередко передаются по наследству, поэтому продолжительный отбор в конце концов существенно изменял средние свойства особей. Совершенно ясно, что селекционер в специальных условиях для проявления измененных признаков наследственной изменчивости не создавал, следовательно, она возникала самостоятельно. Представление о спонтанно возникающей наследственной изменчивости по различным признакам Дарвин перенес на естественные популяции.
Если сам факт эволюции, т.е. изменение видов во времени, и идея естественного отбора получили быстрое всеобщее признание, то весьма не понятным оставался для современников Дарвина источник наследственной изменчивости. Господствующее представление о наследственности как о какой-то жидкости, которая при оплодотворении, смешиваясь от обоих родителей, делала непонятной фиксацию признаков полезных для особи, т.к. полезное свойство при скрещивании потомка с другими обычными особями разбавлялось в два, четыре и так далее раз и, следовательно, в последующих поколениях должно было исчезнуть. Этот аргумент был использован физиком Ф. Дженкином для опровержения положения Дарвина. Однако, критика дарвинизма на этом не закончилась. Относительные возражения появлялись при рассмотрении теории изменчивости, т.к. неопределенность направления характера изменчивости, который вытекал из положения Дарвина, могла послужить выводом о том, что изменчивость не носит приспособительного характера. Против этого выступили даже наиболее правоверные последователи Дарвина. Так, немецкий дарвинист Э.Геккель (1834 - 1919) считал, что изменения среды должны вызывать адекватную наследственную изменчивость. Наследственная изменчивость, по его мыслям, являлась результатом действия среды (климат, питание и т.д.). Другими словами, это очень напоминало теорию Ламарка. Сегодняшняя наука приблизилась к пониманию причин индивидуальных изменений организмов, вскрыв сущность противоречий в дарвинском определении естественного отбора, когда отождествлялись понятия приспособленных и сильнейших. Естественный отбор , выделяя и сохраняя исходную структуру индивидуума, ведет не к приспособленчеству отдельных существ, а к сохранению уникальности их видов, вопреки выводам Дарвина о его целесообразности. Ошибка Дарвина и его последователей заключалась в переоценке "творческих" возможностей самого естественного отбора. Эта слабость ортодоксального дарвинизма была преодолена крупнейшим современным эволюционистом М. Кимурой, который дополнил теорию естественного отбора своей "теорией нейтральности", согласно которой большинство изменений в популяции связано с мутациями, которые не оказывают влияние на приспособление организмов. Изменения же заключаются в случайных, но идущих с постоянной скоростью заменах азотистых оснований в ДНК, причем, преобладающее число таких замен селективно нейтрально. Следовательно, эвоюция на молекулярном уровне заключается в замене одних нейтральных генных аллелей другими, но также нейтральными.
Против основных положений ламаркизма выступил А. Вейсман (1834-1914). Он доказал, что в связи с ранней обособленностью зародышевой клетки от соматических клеток организма искусственные упражнения любого "соматического органа" физически не могут быть учтены хромосомами половых клеток. В связи с этим такая индивидуальность опыта особей не может наследоваться. Тем самым Вейсман возродил теорию дарвинизма, в связи с чем возник так называемый неодарвинизм.
Однако, в начале ХХ века в связи с успехами новой науки - генетики как для неоламаркистов, так и для неодарвинистов встала проблема, как все-таки возникает наследственная изменчивость, т.к. ни одной, ни другой теорией объяснить возникновение изменчивости, передаваемой по наследству, не представлялось возможным. Начало научного объединения генетики и дарвинизма положили двое ученых Ч.Харди и В.Вайнберг, которые в 1908 году сформулировали закон, суть которого сводится к тому, что частоты встречаемости генов в бесконечно большой панмиктической популяции (свободное скрещивание особей в пределах популяции) без давления со стороны каких-либо внешних факторов стабилизируется уже после одной смены поколений, т.е. накопленные наследственные изменения в генофонде популяций бесследно не исчезают, частоты встречаемости генов постоянны.
В 1926 году С.С. Четвериков, исходя из закона Харди-Вайнберга, показал, что гетерогенность в популяциях создается в результате спонтанных мутаций, которые в них всегда присутствуют. Однако при наличии малых популяций, господствующими являются так называемые генетико-автоматические процессы, представляющие собой дрейф генов (Дубинин Н.П., Мурашев Д.Д.,1975), изменяются частоты встречаемости генов, устраняются гетерозиготы и появляются гомозиготы. Если же дрейфует летальный ген, то это ведет к вымиранию популяции. И только в 30-40-х годах, когда произошло слияние генетики с неодарвинизмом и возникла, так называемая, "синтетическая" теория эволюции, был найден способ дать приемлемое объяснение эволюционным сдвигам, так как выяснилось, что любая природная популяция обладает значительным запасом генетической изменчивости, и поэтому она готова к действиям естественного отбора в любых направлениях. Таким образом, современная "синтетическая" теория эволюции есть результат последовательного развития классического дарвинизма, который переосмыслен в связи с достижениями генетики. В то же время ее создание способствовало не только сближению эволюционных и экологических представлений, но и изучению экологических механизмов в микроэволюционных процессах, протекающих под воздействием естественного отбора внутри видов, ведущих к видообразованию и смене, адаптированной к новым условиям.
Для теоретической и практической медицины имеет большое значение понимание эволюции как здорового, так и больного организма. Нам представляется, что медицина , хоть и внесла свою лепту в понимание эволюции изменений больного организма во времени, но еще далеко не научилась направлять эволюцию в нужное русло, помогая ослабленным больным миновать естественный отбор. В этом отношении очень большую пользу может принести синтез эволюционных и ряда экологических представлений и создание единого эволюционно-экологического подхода в изучении проблем жизни. Широкие возможности и плодотворность эволюционно-экологического подхода в изучении механизмов взаимоотношений антропогенных и природных факторов развития продемонстрированы работами И.И. Шмальгаузена. Он создал учение об эпиморфной эволюции, которая может рассматриваться как эволюционно-биологическая основа для конкретизации положений теории антропогенеза. В последние годы рядом исследователей (Шварц С.С., 1982; Ойгу Ю., 1975 и др.) показано, что изменение экологической структуры популяций ведет к существенным изменениям ее генетического состава. Это становится еще более значимым, если признать, что "каждый признак организма подвержен влиянию всех генов, и каждый ген влияет на все признаки" (Э.Майер, 1974). Следовательно, ген по отношению к развитию выступает как целостный фактор, а не как набор независимых и жестких программ поведения отдельных клеток. Можно считать доказанным появляющуюся время от времени под влиянием самых разнообразных причин некомплементарность цепей ДНК, благодаря которым "тлеет эволюционное развитие всего живого на земле (так называемые "мисс - метч гены")". То есть, если начать рассмотрение эволюции с субклеточного уровня, то мы должны помнить о наличии как "мисс -метч" генов, так и о геноме клетки, в котором находится система коррекции ошибки синтеза ДНК. В центре внимания должны быть группы "протекторов" и "супрессоров" клеточной трансформации, ростковые факторы, мембранные рецепторы и различные подмембранные белки, передающие сигналы на ферменты, переносящие фосфатные группы, что приводит к активации белковых молекул.
Сигнал по каскаду передается в ядро, где происходит фосфорилирование так называемых транскрипционных факторов, которые индуцируют транскрипцию генов, необходимых для деления клетки. Задача же особых белков заключается в том, чтобы отыскать участки несоответствия цепей, включить и активизировать каскад ферментов, осуществляющих эксцизию поврежденного участка, а затем восстановление возникающего дефекта. Причем, такая система существует как в клетках микроорганизмов, так и млекопитающих. Различие лишь в том, что ферменты "мисс - метча" у бактерии "вырезают" 13 нуклеотидов, а в клетках макроорганизмов более трех десятков звеньев цепи ДНК". Понятно, что от слаженности работы этого механизма зависит, быть или не быть, в конечном итоге, измененной бактерии, (например, L-трансформации), раковой клетке, или мутация не проявится. В норме трансформация сама по себе не является катастрофой для клетки или макроорганизма, так как начинает функционировать система коррекции, и мутация либо будет ферментативно исправлена, либо клетка подвергнется апоптозу. Если же система "мисс - метча" или "протектора" не сработает, то может развиться каскад патологических процессов, начиная от рака легкого, кончая изменением иммунного статуса, развитием системного заболевания и т.д. Эти данные следует иметь в виду, когда рассматривается эволюция как макро, так и микроорганизмов. Ведь эволюцию можно представить как очень длинную цепь онтогенезов, поэтому новизна просто обязана возникать как изменение в индивидуальном развитии. Онтогенез определяется в настоящее время как индивидуальное развитие организма, включающее совокупность последовательных морфологических, физиологических и биохимических преобразований с момента зарождения до смерти. У человека онтогенез подразделяется на пренатальный или антенатальный (до рождения), и постнатальный (после рождения). Складывается ситуация, когда исследования онтогенеза (эволюция индивидуума) в основном заканчиваются изучением морфогенеза (возникновение новых форм и структур в индивидуальном развитии организма, причем, чаще всего на этапах эмбрионального или раннего постнатального периода), но человек живет дальше, развивается, болеет, выздоравливает или умирает. Ясно, что развитие в условиях нормы и патологии идет по-разному. Как патология в детстве оказывает влияние (и какое?!) на дальнейшее развитие индивидуума в ближайшем и отдаленном будущем? Почему и когда заканчивается действие законов развития эмбриона (эмбриогенеза) и начинают действовать новые законы постнатального развития? Насколько они "новые", не продолжается ли действие законов эмбрионального развития? Если да, то какие и как долго? Как на них действует окружающая среда? и т.д. Одним словом, какие из общих законов развития действующих до, во время и после рождения ребенка функционируют и какие приходят им на смену и на каком этапе? Как и какая пренатальная и постнатальная патология изменяет или вмешивается в детство, в действие образующих законов развития, искажая ход эволюционного развития? Как "искаженная эволюция организма - патологическая эволюция" сказывается на существовании индивидуума, на развитии и проявлениях конкретного заболевания? Каково значение патологического онтогенеза для филогенеза? Эти и другие аспекты биологии взрослого человека, и особенно патологии, практически не изучены или изучены недостаточно. Понятно, что задавать вопросы легче, чем на них отвечать. Но иногда очень полезно их поставить. Дальнейшее изложение материала будет во многом происходить с учетом этих вопросов.
Историю развития организма можно представить как результат взаимодействия генов и среды. Следовательно, фенотип вбирает в себя все, что может быть наследовано, развито и изменено на протяжении жизни и в каждый конкретный момент под влиянием окружающих и внутренних сред. Другими словами, мы сами и среда создаем свой фенотип на фундаменте генотипа. Однако гены не могут определять полностью фенотип, хотя некоторые признаки, напрямую связанные с генами, полностью выделяют человека из среды, определяя его конкретную индивидуальность, не изменяющуюся до конца жизни независимо ни от каких воздействий на него. Таких признаков очень немного, значимость их полностью для организма не раскрыта, но уже сейчас видна необходимость их тщательного изучения. Человек с генотипом, обусловливающим группу крови "А", всю жизнь будет являться носителем именно этой группы, независимо от среды или от болезни. Но вот круг болезней, чаще всего встречающихся у лиц группы крови А, существует, и сейчас имеются определенные подходы к объяснению этого феномена, как не случайного, а строго детерминированного. Однако эти факты ни в коей мере не могут обосновать заключение о фатальной зависимости человека как в "программе развития эгоистических генов" Ричарда Доуэнса, которые формируют "неуклюжих роботов", управляемых особыми генами "тела и ума". Программа жизни, или программа развития должна пониматься как действие сложной самоорганизующейся и саморазвивающейся системы, связанной с вполне определенными, хотя и не до конца понятыми закономерностями. В этом отношении весьма показательно развитие нашего представления о закономерностях биологического морфогенеза. Вопросы о природе морфогенеза, движущих силах и системе управления столь сложного процесса и сегодня во многом остаются без ответа. В то же время динамика взглядов от Аристотеля, Ж.Бюффона, П.Мопертью и Г.Менделя, К.Э.Бэра,Ч.Дарвина и Э.Геккеля, Вильгельма Ру и Г. Лейбниц, К.Ф. Вольфа и Ф.Мюллера, А.И. Северцова и Г. Дриша к позициям, не укладывающимся в русло однозначного детерминизма, которые были высказаны А.Г. Гурвичем, П. Вейссом, И.И. Шмальгаузеном и К. Уоддингтоном показывает, какими сложными путями шла наука, прежде чем обозначились более широкие подходы, связанные с развитием системного мышления и возникновением нового синтетического научного направления - синергетики, принципы и понятия которого внесли достойный вклад в развитие разных наук и, в частности, во многом облегчили понимание фундаментальных характеристик морфогенеза (Николис Г., Пригожин И., 1979; Эбелинг В., 1979; Хаккен К.,1980; Белоусов Л.В., 1980,1987).
В соответствии с основными задачами, поставленными автором, мы сочли необходимым привести некоторые вышеописанные данные из истории возникновения эволюционного учения с тем, чтобы показать, что несмотря на многовековую мечту человечества познать природу возникновения и эволюцию жизни на земле, оно продвинулось в истинном понимании этой проблемы сравнительно недалеко. Однако значимость самой постановки вопроса и создание эволюционного учения трудно переоценить, так как оно послужило толчком, особенно в последние десятилетия к рождению многих научно-методических направлений, которые, решая свои проблемы, помогают рассматривать некоторые вопросы эволюции с разных сторон. Интеграция их в единую теорию эволюции - дело будущего. Сегодня же знание их необходимо для решения, хотя и частных, но очень важных вопросов жизни и здоровья человека. Развитие различных направлений эволюционного учения привело к возникновению, в частности, мысли о необходимости создания единой теории патологии, где бы рассматривались общие закономерности возникновения и развития заболевания. Интегральная теория общей патологии требует взаимопроникновения методов изучения как общего в частном, так и частного в общем. Такая теория должна быть построена с учетом последних достижений века и впитать в себя массу теоретико-методологических направлений и, прежде всего, кибернетику, синергетику, законы Бауэра, системогенеза и т.д. Общеметодологическая проблема создания новой теории эволюции и, в частности, теории эволюции патологии упирается в необходимость совместной работы специалистов многих наук и профессий, объединенных, с одной стороны, общей перспективой, а с другой стороны, - видением собственной цели и задачи в стройной иерархии систем познания эволюции. Таким образом, решение задачи возможно лишь при условии, во-первых, конкретной формулировки конечной цели, а, во-вторых, построения четкой иерархии и последовательности задач, подлежащих решению. Естественно, что подобное может быть осуществлено только при наличии нового мировоззрения, каковым является системный подход с системным анализом и кибернетический образ мышления. Применение к биологическим системам понятий информации и управления, кибернетической методологии содействует постановке и разработке многих вопросов эволюционного развития. Объединение системного подхода, системного анализа и синергетики позволили совершенно по-новому подойти к решению многих вопросов биологического морфогенеза. В частности, исходя из принципов синергетики, доказывается, что в живой клетке, на молекулярном уровне, должны существовать чисто неравновесные структуры, поддерживаемые непрерывным потоком энергии, что согласуется с законом об устойчивом неравновесии Бауэра Э.С. (1935), который, как и А.Г. Гурвич (1944) несколько позднее, по-своему, постулировали их существование. Мы еще вернемся к значимости этих работ, здесь же хотелось бы обратить внимание читателя на некоторые другие, как нам кажется, важные научно-методические направления.
На основе современных научных данных о некоторых вопросах жизнедеятельности целостного организма, решаемых с позиции единого и фундаментального принципа гармонии и симметрии, зародилось новое научное направление - функциональная биосимметрика, возникшая на стыке двух дисциплин - биосимметрики (Урманцев Ю.А., 1970, 1974) и биоритмологии. Функциональная биосимметрика изучает симметрию и законы ее применения, приложенные к динамике изменений функционального состояния организма, т.е. симметрию движений, процесса и их изменения во времени, т.е. изменение скорости и функционально-динамических реакций и процессов.
Композитор и исследователь гармонии М.А. Маротаев (1975,1978), на основе разработанной им теории качественной симметрии, обнаружил ряд новых и важных числовых связей и закономерностей гармонической пропорциональности. Определяя гармонию как принцип целостности и как закон устойчивости, он тем не менее делает, на первый взгляд, парадоксальный вывод о том, что гармония основывается на нарушенной симметрии. При этом следует иметь в виду современное толкование симметрии как качественной симметрии, т.е. представляющей собой группу преобразований, обобщенных в четырех пропорциях: гармонической, геометрической, арифметической, "золотом" сечении пропорции.
Таким образом, с этих позиций становится понятным, что точной симметрии в реальных предметах, объектах и процессах практически не существует. Например, различие симметрии правой и левой рук, функциональных различий полушарий мозга, правых и левых отделов сердца, состояние биоритмов и т.д. Здесь вновь отчетливо просматривается действие закона и принципа "устойчивого неравновесия" биологических систем, определенное Э.С. Бауэром.
II. ЭВОЛЮЦИЯ НОРМЫ И ПАТОЛОГИИ (БОЛЕЗНЕЙ)
На первый взгляд рассмотрение вопросов эволюции в монографии, посвященной ревматизму, выходит за рамки основной тематики. Однако в более широком аспекте они, несомненно, к ней относятся.
В настоящее время проблемы жизни и здоровья человека являются центральными в теории современного познания. Человек в эволюционном плане видится как биологическое существо, которое представляет целостную, во многом открытую, подвижную и самоуправляющуюся систему, подчиняющуюся законам биологического развития. Информационно-биологическое направление исследования позволяет с разных сторон рассмотреть процесс эволюции такой сверхсложной системы живого и мыслящего существа, каковым является человек. В то же время нам хотелось показать, что изменчивость как здорового, так и больного человека сводить только к биогенетическому закону вряд ли целесообразно, т.к. можно не увидеть много других закономерностей эволюции болезней. Желание рассмотреть некоторые вопросы последней обусловило необходимость акцентировать внимание на эволюции, которая в определенных случаях принимает не плавный, равномерный, а скачкообразный, пульсирующий характер. Нам представлялось необходимым до описания картины "измененного ревматизма" рассмотреть некоторые причины процессов, приведших к такой эволюции с общебиологических позиций, и закономерную направленность таких изменений. У читателя может возникнуть естественный вопрос: насколько правомерно и своевременно писать о теории эволюции болезней или эволюции патологии, когда нет общепринятой теории эволюции нормы или здоровья, когда фундаментальные теоретические проблемы, если и рассматриваются, то лишь "в рамках узкой специализации" (Петленко В.П., 1996). Однако нам представляется возможным рассмотрение этих вопросов воедино и именно сейчас, т.к. необходимо помочь практическому врачу увидеть и понять причины изменений клинической картины, характера и течений ряда болезней.
Практика требует ускорить теоретические обобщения. В данном случае имеется совпадение основного побуждающего и эволюционирующего факторов, каковыми являются изменчивость, причины, их направленность, характер и частота, причем хотелось бы увести читателя от абсолютизации и сложностей описания различных моделей эволюции, а, показав значимость понимания эволюции в широком плане, продемонстрировать и сосредоточить основное внимание на результатах ее сегодняшних проявлений, так как не оставляет сомнений тот факт, что эволюция болезней "сегодня", безусловно, отличается по характеру и темпам от эволюции болезней "вчера". Другими словами, мы находимся в периоде смены "эволюционной формации", в начале нового этапа биологической эволюции, а не только эволюции патологии, эволюции болезней. Основные причины "революции в эволюции" видятся в критическом уровне неравномерности развития темпов и характера нарушений и взаимодействия различных составляющих жизни на земле и окружающей Вселенной. Однако, моделируя эволюцию болезней, необходимо уйти от натурализма и понять, что процессы следует изучать не как естественно существующие, протекающие "сами по себе", а как возникшие под влиянием двух сил - естественных и искусственных. Причем, характер и интенсивность последних, столь значительны, что некоторые протекающие патологические процессы изменились до неузнаваемости и кажутся искусственно спроектированными деятельностью человека, хотя часто независимо и вопреки его желаниям, медленно и незаметно. Последнее особенно неприятно, т.к. часто создает иллюзию благополучия и исчезновения болезни. Сохранение существующего состояния среды возможно только при строгом равенстве скоростей биологического синтеза и разложения, т.е. высокой степени замкнутости биохимических кругооборотов веществ (Горшков В.Г., 1995). Однако произвольный набор жизнеспособных организмов не может обеспечить устойчивость окружающей среды. Каждый вид сообщества выполняет строго определенную работу по стабилизации окружающей среды. Совокупность таких естественных сообществ и составляет биоту Земли. Эволюционный переход от одного устойчивого состояния биоты и среды обитания в другое происходит на протяжении времени видообразования, в пределах миллиона лет. Однако с появлением человека на Земле эволюция, видимо, как чисто естественный процесс, перестала существовать, т.к. своей деятельностью человек резко изменил ее течение, особенно в ХХ веке. Дело в том, что существует пороговая величина возмущений окружающей среды и естественной биоты, выше которой нарушается устойчивость биоты и среды обитания. В нашем столетии произошло существенное искажение естественной биоты, увеличилась скорость загрязнения окружающей среды индустриальными продуктами. В результате искаженная биота потеряла способность компенсировать антропогенные возмущения, и среда обитания начала изменяться в глобальных масштабах. Современная деформированная людьми биота суши не только не способна компенсировать антропогенные возмущения, но и сама искажает среду обитания по порядку величины с той же скоростью, что и промышленные предприятия. Переход к безотходным технологиям, как считает ряд ученых, практически не сможет изменить ситуацию. Может быть достигнут частичный эффект в виде ликвидации лишь явных локальных загрязнений. Относительно радикальным может быть только решение о полном или почти полном восстановлении естественной биоты в объеме не меньше необходимого для поддержания устойчивости окружающей среды в глобальных масштабах. Для достижения этой цели необходимо сокращение объема хозяйственной деятельности и связанного с ней потребления энергии на всей планете в течение достаточно длительного периода времени. Глобальные изменения окружающей среды протекают с явным нарушением принципа Ле Шателье, который характеризует устойчивость системы. Суть его заключается в том, что скорость поглощения углерода биотой ( при относительно малых возмущениях среды) пропорциональна приросту концентрации углерода в окружающей среде по отношению к доиндустриальному состоянию планеты. Моделирование указанных условий показывает, что при выполнении принципа Ле Шателье, коэффициент пропорциональности должен быть положительным.
С начала прошлого столетия биота суши перестала поглощать избыток углерода из атмосферы. Современное антропогенное возмущение по подсчетам ученых может вызвать катастрофу, разрушающую биотическую устойчивость биосферы. Причем, если подобное произойдет, то после полного разрушения скоррелированности современной биоты, устойчивая, пригодная для существования жизни окружающая среда и ее биотический контроль, по-видимому, восстановится лишь через несколько сотен тысяч лет (Горшков В.Г., 1995). Поэтому сохранение природных сообществ и существующих видов живых организмов в объеме, способном обеспечить принцип Ле Шателье по отношению к глобальным возмущениям окружающей среды, представляет собой главное условие продолжения жизни человечества (Горшков В.Г., 1995).
Теорией эволюции рассматривается возникновение одних видов и вымирание других. По отношению к болезням это должно звучать так: новый вид - новая болезнь. Однако, возможны самые разнообразные комбинации: "новая" болезнь в старом" виде или "старая" болезнь в "новом" виде, в "новом" человеке. Последняя комбинация для настоящего времени представляется наиболее значимой так как "новый" человек еще в достаточной степени не сформировался, а болезнь (ряд болезней) достаточно сильно изменилась.
Одна из причин, побудивших автора обратиться к рассмотрению общебиологических проблем при описании, казалось бы, частной патологии, каковой является ревматизм, была твердая уверенность в том, что должны существовать общие закономерности не только для эволюционного развития человека, но и болезней, которые сопровождают его всю жизнь. Глубоко прав профессор В.П. Петленко, когда определяет здоровье, как "фундаментальное и сущностное свойство всей живой материи", которое "должно получить наивысший приоритет среди знаний". Казалось, кто будет возражать перед тезисом, что необходимо знать норму, чтобы знать патологию, однако, оказывается, в ряде случаев надо еще доказывать, что "незнание нормы - это ненормально". Однако, вряд ли кто-нибудь выступит против заключения о том, что норма для каждого индивидуума своя, а, следовательно, и каждый человек болеет по-своему. Значит, нужно знать индивидуум, его изучать. Известно, что есть люди, для которых уменьшенное количество эритроцитов является нормой. Более того, именно эти индивидуумы легче переносят длительное плавание на подводных лодках. Изучение особенностей генома или системных исследований "этой нормы", которые могли бы вскрыть причину и характер межсистемной или внутрисистемной компенсации уменьшенного количества эритроцитов, не проводилось. Вот почему и для чего необходим интегратизм, который позволяет выявить с системных позиций и особенности "фундамента человека, и клинические проявления заболевания, и возможность прогнозирования патологии.
"Парацельс (Теофраст, Бомбаст Филипп, Ауреол фон Гогенгейм, 1493-1541) считал, что важнее знать, кем является больной, чем то, какой болезнью он болеет". (Цитируется по А.И. Клиорин, 1994). Это выражение отражает крайность взглядов на проблему и должно быть, конечно же, откорректировано. Однако, оно очень хорошо согласуется с необходимостью обратить самое серьезное внимание как на значение индивидуальных особенностей организма, так и на выявление и изучение параметров, отличающих один индивидуум от другого. Врач, по сути своей специальности, призван не столько "тушить пожар в доме", сколько "строить сам дом" или не дать ему загореться, т.е. "строить здоровье". Но для этого необходимо быть не только "архитектором", но точно знать и уметь определять место (почву), где будет стоять дом. От местности, фундамента и характера постройки (деревянный или каменный) будут зависеть не только особенности повреждений, но и способы их устранений. Мы же чаще всего изобретаем изощренные приемы выявления и анализа самих повреждений, не обращая внимания на выяснение того, на какой "земле и каком фундаменте" появились повреждения и какова их причина (этиология). Вот почему было предложено приложить системный подход и системный анализ не только к выявлению патологии, но и к изучению того организма (с присущим только ему "фундаментом"), у которого развилась патология. Этот метод был назван интегратизмом, под которым понимается сочетание системного подхода для изучения выявления патологии при обязательном учете и точном получении информации об основах организма, у которого возникло заболевание (Кац Я.А., 1995). В идеале информация должна включать не только те, доступные для изучения в любом лечебном учреждении признаки, характеризующие организм и не изменяющиеся на протяжении жизни, несмотря на любую патологию и заболевания (группа крови, резус-фактор, пол и др.), но и получаемые при применении специальных исследований (дерматоглифика, генотип, признаки по гистосовместимости и т.д.). Бурное развитие конституционалогии и генетики, - с одной стороны, определенные, хотя и спорные, успехи валеологии, - с другой, и, наконец, важные события, связанные с рождением синергетики, стремлением понять функционирование сложных и целостных систем с позиций системного подхода и системного анализа, сделали необходимым и явились основой для попытки их объединения, что и составляет сущность интегратизма как методологии изучения нормы и патологии. Таким образом, метод интегратизма должен позволить по-новому подойти к решению не только некоторых сугубо теоретических, но и чисто прикладных (диагностика и лечение) задач медицины. Известно, что, например, язвенная болезнь возникает чаще всего у лиц с I группой крови - у мужчин. Причем, если она возникает у женщин или индивидуумов с другой группой крови, то она имеет вполне определенные клинические особенности и т.д.. Другими словами, для понимания сущности и особенностей патологических процессов необходимы интеграция методов и интегральная оценка как индивидуума, так и той патологии, которая у него развилась.
Своеобразие болезни связано не только с особенностями факторов, вызывающих заболевание, но и с измененной реализацией действия повреждающих факторов, обусловленных особенностями индивидуума. Мы придерживаемся мнения о необходимости ранжирования признаков для индивидуальной характеристики организма по степени и характеру их возможных изменений Следует различать: 1. Не изменяющиеся в течение всей жизни признаки, имеющиеся у индивидуумов (группа крови, резус-фактор, пол, данные дерматоглифики и т.д.). 2. Признаки, изменяющиеся в течение жизни очень медленно и (или) незначительно, так как большие отклонения их параметров могут иметь для организма катастрофические последствия, что иногда происходит под влиянием наших воздействий или болезней (площадь тела, масса, цвет волос, глаз, кожа, выраженность ушной складки, количество зубов, PO2, CO2, pH крови и т.д.). 3. Легко изменяющиеся признаки в течение жизни или под влиянием патологических процессов (данные клинических, инструментальных и биохимических исследований: ЭКГ, ФКГ, форменные элементы крови, содержание уровня активности ферментов и т.д.). Таким образом, если схематично представить себе индивидуум в виде пирамиды, то в основании (фундамент) будут признаки, не изменяющиеся в течение жизни, чаще всего генетически обусловленные. Плоскость, проведенная в середине пирамиды - признаки, трудно изменяющиеся в течение жизни, наконец, верхнее плато будут занимать признаки, характеризующие быстро протекающие с изменением формы и содержания процессы. Интересно, что в такой схеме патология будет выглядеть, действительно, как надстройка к фигуре, отражающей фундамент организма. Отсюда видно, что мы изучаем "надстройку", когда исследуем патологический процесс или в лучшем случае, спускаемся на один уровень, но очень редко получаем характеристику всего организма. Еще реже проводится интегральная оценка всего полученного с позиций системного подхода и системного анализа.
Теперь, если проследить эволюционный путь развития инфекционных заболеваний, то станет очевидно, что направленность эволюции определяется постепенной потерей патогенной "мощи" этиологического фактора или активацией "защиты" от этих инфекций, т.е. общее направление эволюции практически во всех случаях, - к симбиозу, т.е. сожительству организмов разных видов, приносящих друг другу не вред, а даже взаимную пользу, преобразуя друг друга. С этих позиций гетерогенность заболевания следует рассматривать как один из этапов эволюционного процесса. Однако, этот процесс идет непрямолинейно: периоды активации сменяются ослаблением, причем, носят затухающий характер с тенденцией к постепенному равновесию "нападения и защиты", перерастанию антагонизма к нейтральности, а затем и к симбиозу.
Увеличение частоты заболевания мы нередко объясняем улучшением диагностики. Однако это далеко не всегда соответствует действительности, причем за увеличением частоты не замечается тяжесть проявлений. Если признать, например, что СКВ этиологически связана с вирусом, то интересно проследить изменение частоты и клиники этого заболевания, понимая, что, при изменении частоты встречаемости организма с вирусом должен был изменяться характер и результат их взаимодействия, макроорганизм, его функциональные системы. С нарастанием частоты заболевания, встречаемости противоборствующих начал, уменьшается антагонистическое взаимодействие последних, смягчается клиника заболевания, формируется постепенный переход к нейтральной, а затем и к симбиотической форме взаимодействия. Если раньше (40-50 лет назад) СКВ встречалась достаточно редко, превалировали молниеносные или тяжелые преимущественно фатальные формы, то затем, частота заболеваний явно увеличивалась, но начали появляться хронические формы, абортивные варианты, субтипы и т.д. Нечто подобное происходит с холерой, с болезнями крови, дизентерией, пневмонией и др. В последние годы уровень заболеваемости пневмонией не снижается, а имеет тенденцию к росту. Патоморфоз пневмоний проявляется увеличением частоты вялотекущих, затяжных и рецидивирующих форм, что связывают с изменением иммунной реактивности организма (Сильвестров В.П., 1986). Увеличивается количество возбудителей пневмонии, особое место среди которых отводят вирусам. Более 200 видов и типов вирусов вызывают респираторные заболевания у человека (Жданов В.М., 1990), часть из которых способна персистировать в организме, определяя маломанифестное хроническое течение заболеваний Это не исключает на этапах эволюции процессов появление случаев тяжелых (как бы возвратных) течений, но частота таких форм становится безусловно меньшей: например, типичный ревматизм Сокольского-Буйо продолжает встречаться, однако, очень редко.
Рассматривая возможные варианты межвидовой взаимосвязи и результаты таких взаимодействий, мы имели в виду прежде всего человека при его встрече с некоторыми видами, способными вызывать заболевания (приложение, табл. 1).
Отмеченные в табл. 1 варианты и типы взаимодействия являются ориентировочными и характеризуют наиболее часто проявляющиеся тенденции. Например, редкая встречаемость и имеющийся антагонизм человека с возбудителями чумы или оспы приводят, как правило, к бурному взаимодействию, очень тяжелому или тяжелому варианту течения заболевания. С другой стороны, постоянно или часто находящиеся у человека бактерии в полости рта или кишечнике, при отсутствии антагонистических взаимодействий, определяют симбиотический или нейтральный тип взаимосвязей. При этом реакции слабо выражены или отсутствуют. В то же время достаточно вспомнить описание эпидемий чумы или оспы (частая встречаемость человека с возбудителем) или лекарственные воздействия на микрофлору кишечника, когда уменьшается число бактерий (частота "встречаемости") в кишечнике, начинают появляться люди, не заболевшие - "носители" чумы или оспы, в первом случае, и возникновение антагонистических взаимодействий с развитием заболеваний кишечника - во втором. Механизм возникновения резистентности клеток к инфекции неиммунного генза может быть связан с изменением внутриклеточного метаболизма и структурной перестройкой не только органелл, но и клеточных мембран, аналогично происходящим под действием стрессовых воздействий, что лишний раз подтверждает мысль о том, что практически любая инфекция есть своеобразный стресс. О возникновении адаптационной перестройки кардиомиоцитов под воздействием непрерывного стресса в эксперименте сообщает В.И. Кузнецов с соавт. (1991). Интересно, что средства защиты от ишемических и реперфузионных повреждений миокарда реализуют свое действие через активацию синтеза РНК (Смирнов А.В., 1995). В то же время РНК является, как известно, естественным модулятором иммунологического гомеостаза. Вездесущность же РНК не требует доказательств. Таким образом, даже в случаях так называемых неиммунных путей повреждений и защиты вряд ли существуют механизмы без участия регуляторов иммунологического гомеостаза.
Понятно, что кроме вышеуказанных факторов, существенное влияние на изменение клиники оказывает наше врачебное вмешательство: медикаментозное и немедикаментозное воздействие на инфект и макроорганизм, что также формирует особую форму популяции. С этим связано и отсутствие зависимости возникновения процесса только с каким-либо одним классом гистосовместимости, генным вариантом и т.д., так как изменяющаяся рецепция "нападения" ищет свой популяционный (генный) тип, поэтому очень условно можно говорить, что какой-то тип или вариант гистосовместимости является способствующим фактором возникновения того или иного заболевания. Скорее обратное, определенный вид "нападения", изменяясь под действием внешних факторов, ищет свою "нишу" в определенной субпопуляции, характер которой связан с конкретным классом гистосовместимости, группой крови и т.д. Другими словами, огромное значение в эволюции болезни должны играть разность скорости, вектор направленности и синхронность эволюции микро- и макроорганизма. Кстати, вопрос о скорости эволюции является принципиально важным, хотя ему в истории развития эволюционного учения уделялось относительно мало внимания. Ч. Дарвин вообще практически этого вопроса не касался, лишь однажды упомянув об исключительно продолжительном времени, необходимом для эволюции. Его оппоненты Томас и Дженкин, будучи физиками, лишь вкратце говорили о необходимости учета скорости эволюции. Нам же представляется, что при анализе эволюции, и особенно эволюции заболеваний, крайне важной характеристикой эволюционного процесса является скорость и связанное с ней время и направленность развития двух взаимодействующих объектов, причем разнонаправленность, особенно при больших скоростях, приводит к катаклизмам, гибели одного из них, тогда как однонаправленность - к симбиозу (приложение, табл. 2).
Наши воздействия на природу стремительны, многогранны и во многом непредсказуемы по своим последствиям. Например, в настоящее время в окружающую среду вносятся миллионы тонн ядов для борьбы с вредными насекомыми. Но химические инсектициды уничтожают не только вредных насекомых, но и почти без разбора всю фауну беспозвоночных, являясь токсичными веществами и для позвоночных, в том числе и для человека, нарушая исторически сложившиеся биоцинотические связи в природе. Известно, что у контактирующих с пестицидами имеются особенности в клинике и течении инфекционных заболеваний: гриппа, ангин, пневмонии, ОРВИ, туберкулеза, холецистита и др. (Золотникова Г.П., 1975; Раскина В.А., 1975 и др.). Инфекции у больных, находящихся в длительном контакте с такими пестицидами как карбофос, трихлорметафос, гексахлоран, ДДВФ, ДДТ, протекают атипично, с частыми рецидивами, имеется склонность к формированию латентных форм и т. д. Под влиянием различных пестицидов, включая и фосфорорганические соединения, угнетается антителообразование, изменяется уровень специфического иммунитета, отмечаются и другие неблагоприятные воздействия на иммуногенез, причем обусловлено оно в большей степени уровнем их воздействия на организм, чем принадлежностью к определенной группе химических соединений (Олифер А.И., 1978). Альтернативой пестицидам служат биологические методы борьбы с помощью использования возбудителей, которые способны индуцировать у насекомых инфекционные болезни, вызывать эпизоотии вплоть до полной элиминации популяции. Использование для борьбы с вредными насекомыми микробиологического метода защиты растений, который в связи с его естественностью (не надо синтезировать), избирательностью и отсутствием накопления используемых средств считается наиболее приемлемым и отражает современные тенденции охраны окружающей среды. Поскольку среди всех энтомонатогенов вирусы являются наиболее специфичными и в то же время наиболее эффективными для подавления численности вредителя, они рассматриваются как наиболее перспективные кандидаты на живые инсектициды массового применения. В то же время, несмотря на массу доказательств безопасности энтомопатогенных вирусов, осбенно бакуловирусов, существует мнение, с которым мы солидарны, что безопасность не может быть полностью гарантирована для всех систем как в настоящем, так и особенно в будущем. Это становится очевидным, если вспомнить, что вирусы относятся к числу агентов, способных вызывать у всех живых существ спонтанные мутации, изменения, которые могут безусловно сказаться на темпе и скорости эволюции, причем как у человека и животных, так и у растений и микроорганизмов.
Иногда вызывает удивление эффект, возникающий при быстрой скорости изменений инфекта по отношению к макроорганизму, происходящих синхронно, но разнонаправленно. В этом случае вероятность их взаимодействия возможна, но не обязательна, так как при быстром варианте таких изменений темп появления иной рецепции, причем, разнонаправленного характера, может оказаться настолько значительным, что к моменту их встречи может не остаться общих "точек соприкосновения" и взаимодействие окажется или невозможным, или частичным, неполным. Естественно, что при таких условиях возникает определенная толерантность к такому повреждающему агенту и заболевание или не возникает, или возникает в абортивном варианте, но ни о каком симбиозе в этом случае речь не идет. Нечто подобное может встретиться при быстром варианте асинхронных, одно или разнонаправленных изменений этиологического фактора (инфекта) и (или) макроорганизма. Для симбиоза (как видно из табл. 2) наиболее благоприятным вариантом следует считать медленное изменение инфекта при синхронном и однонаправленном изменении макроорганизма. В свете изложенного, становится понятным и факт возникновения разных заболеваний при действии казалось бы одних и тех же вирусов, "вирусный геном, которых, как пишет G.K. Foster (1993), может обусловить две разные болезни". Видимо, суть проблемы не только в геноме вирусов, но и в возможностях и результате взаимодействия с организмом, в их особенностях эволюционного развития (скорость, синхронность и направленность). Из 365 новых заболеваний, описанных за последние 25 лет, большая часть напрямую связана с существенными сдвигами в экологии тела человека (Караулов А.В., 1995)
Одной из характерных свойств эволюции является цикличность, которая имеет место не только на земле, но присуща и межпланетарным взаимосвязям, и космосу. Мир, организм, клетка, органелла,- все проходят определенный жизненный цикл. Этот цикл может быть схематично представлен в виде этапов: 1. Рождение (возникновение, образование, формирование, синтез); 2. Развитие (обновление больше разрушения, синтез больше распада, ассимиляция больше диссимиляции); 3. Старение (обновление меньше разрушения, синтез меньше распада, ассимиляция меньше диссимиляции); 4. Смерть (обновление, синтез и ассимиляция равны нулю); 5. "Создание" - рождение (возникновение, образование, формирование, синтез) и так далее. Каждый из обозначенных этапов цикла несет в себе массу неразрешимых или трудноразрешимых проблем, поэтому в настоящей работе будут затронуты лишь отдельные вопросы, относящиеся к эволюции человека, онтогенезу или филогенезу. Нам представлялось необходимым обратить на них внимание прежде, чем рассматривать эволюцию патологии, т.к. болезнь, не только изменяет настоящее и нередко будущее человека, но, в ряде случаев и его потомство. Признание факта изменения потомства под "действием болезни" необходимо для того, чтобы понять дальнейшие или обратные взаимоотношения, т.е., что у измененного потомства будут по - иному протекать и болезни, т.е. эволюция болезни - закономерный процесс, идущий параллельно или сопровождающий эволюцию человека. На первый взгляд, крайне сложно совместить представление о видовом единстве и неповторимости физической индивидуальности, так как рядом уживаются положения о том, что, каждый болеет "по-своему", и в то же время мы говорим о едином нозологическом "портрете" болезни. На примере одного заболевания, каковым является ревматизм, нам хотелось показать, что нозология остается, а "портрет" - меняется, меняются и подходы к лечению, реабилитации, профилактике. Таким образом, рассматривая эволюцию заболевания, следует иметь в виду следующее. Первое: эволюция заболевания может протекать как естественный процесс изменения болезни. Второе: эволюция заболевания может протекать в ускоренном или замедленном вариантах. Третье: влияние различных факторов на закономерности развития и эволюцию заболевания неоднозначны. Их вмешательство в естественный ход эволюционного процесса может проходить поэтапно с воздействием на различные причинные или патогенетические механизмы. В зависимости от характера, интенсивности и темпа воздействия заболевание может изменяться либо в целом, вплоть до появления практически нового процесса, либо меняется только течение болезни, появляются "маски" заболевания, изменяются формы, появляются субтипы и т.д. Эволюцию болезни и изменение ее патоморфоза следует расценивать как результат сочетанных воздействий как на этиологию заболевания, механизмы патогенеза, так и на макроорганизм в целом. В последние годы среди некоторых эволюционистов бытует оригинальная теория "прерывистой" эволюции или "прерывистого" равновесия. Суть ее сводится к признанию факта длительного существования вида (несколько миллионов лет), короткого периода его исчезновения и повторного появления с несколько измененными признаками, что позволяет отнести их даже к другому виду. Думается, что некий "круг вращения", но с огромной скоростью (по эволюционным меркам), существует в эволюции болезней, когда типичное заболевание изменяется настолько, что его становится крайне сложно даже диагностировать, причем "новая" форма начинает превалировать по частоте над типичной. Такое положение длится некоторое время (5,10,20 и более лет), а затем вновь начинает появляться и учащаться типичная или эталонная, хотя и несколько измененная форма болезни. Например, можно привести данные об изменении формы и течения острой пневмонии. Клиницисты-педагоги помнят, что в 70-е годы был период, когда студентам показать острую паренхиматозную пневмонию с типичным синдромом уплотнения паренхимы легкого было невозможно: превалировала интерстициальная форма процесса. С середины 80-х годов вновь стали встречаться и нарастать по частоте случаи долевых (крупозных) поражений. Нечто подобное отмечалось с туберкулезом, сифилисом и другими болезнями. Думается, вряд ли подобные (микроэволюционные круги) связаны только с нашими лекарственными воздействиями или социальными условиями. Пример ревматизма в этом еще больше убеждает. Наши успехи в борьбе с ним обусловлены не только (а может быть и не столько) внедрением лечения антибиотиками, т.к. имеются данные о начале снижения частоты и тяжести заболевания еще до широкого введения антибиотиков в клиническую практику (Рид С.И., Джон Забриски, 1984). Видимо, здесь в значительной степени сказывается сближение циклов жизни микроба и макроорганизма, микроэволюционных процессов в макро- и микроорганизмах, а отсюда и сходный темп изменений, определяющих заболевание, их взаимную "адаптацию" с последующим постепенным "расхождением" и возвратом к типичной, но несколько измененной болезни.
Изучение закономерностей эволюционного процесса как здорового, так и больного человека, невозможно без рассмотрения особенностей изменения функциональных систем, определяющих тот или иной уровень жизнедеятельности макроорганизма. В этой связи следует отметить, что специфика биологических систем и ключевой принцип, превращающий теоретическую биологию в науку, определяется законами энергетического обеспечения жизнедеятельности. Явления, лежащие в основе изменений энергетики и связь функционирования сложной биологической системы с энергетикой были определены Э.С. Бауэром (1935). Суть открытого им закона "устойчивого неравновесия биологических систем" заключается в явлении "приращения энергии в результате функционирования биологических систем на единицу энергии в ответ на полученную извне", что определяет собственно само явление развития и, видимо, саморазвитие систем. Это приращение энергии составляет суть максимума эффекта "внешней работы" (воздействие организма на среду в ответ на получение единицы энергии), входящего в закон Бауэра. По отношению к функциональной системе организма это должно звучать таким образом: одним из условий отнесения функциональной системы организма к физиологической должно быть выполнение принципа увеличения эффекта внешней работы по отношению к полученной единице энергии извне. Другими словами, увеличивается энергия "на выходе" (Эвых) по отношению к энергии, полученной "на входе" (Эвх) в цикле функциональной системы, т.е. положительный результат (системообразующий фактор по П.К. Анохину) только тогда может считаться положительным (физиологичным), если "энергия выхода больше энергии входа". Следует отметить, что речь идет не о количестве субстрата или величине продукта, получающегося в результате функционирования той или иной системы, а об энергии, которая пошла на образование этого продукта, субстрата, показателя. Другими словами, надо научиться рассчитывать энергетическую ценность работы цикла функциональной системы организма, надо научиться рассчитывать состояние неравновесности функциональной системы организма, т.к. оно должно выглядеть в виде разности энергии "входа и выхода" функциональной системы, что является необходимым условием устойчивости ее функционирования. Если же на "выходе" функциональной системы организма "хороший показатель", но на это пошло больше энергии или энергия "выхода" меньше энергии "входа", то система функционирует ненормально: затратный механизм длительно существовать не может, он превращает функциональную систему организма в патологическую. Если "затратный механизм" включался как фактор компенсации нарушенных функций, повреждения в этой или в связанной иерархически с другой функциональной системой, то срабатывают механизмы "исправления" дефектов, выравнивания энергии, и далее функциональные системы работают нормально (с энергией "прибыли"). Таким образом, эффект функционирования системы может быть определен как: 1. Физиологический (нормальный), когда Эвх < Эвых, а излишек энергии или "сверхэнергия" идет на внутренние потребности функциональной системы, улучшение ее функционирования, т.е. эволюцию системы. 2. Функциональные системы организма работают "вхолостую": Эвх = Эвых, т.е. излишка энергии нет, средств для улучшения функционирования функциональных систем и структурного преобразования" - нет, нет энергии и для поиска путей улучшения функционирования и т.д., - нет, следовательно, и развития. Всякая же остановка развития системы чревато гибелью. При этом равновесном отношении энергии "входа и выхода" может быть частный случай, когда энергия внутри функциональной системы есть, но она "скапливается", не имея выхода, в этом случае функциональная система "сгорает", происходит саморазрушение системы. 3. Функциональная система организма превращается в патологическую, при этом Эвх > Эвых. Наибольшую значимость приобретает такое функционирование физиологической функциональной системы, при котором излишек энергии или образующаяся на выходе сверхэнергия действительно может пойти на эволюцию системы или на "эволюционный скачок"; тогда внешний сигнал столь необычный и повторяющийся, что требует быстрого, а не медленного, как при обычном эволюционном развитии, изменение структуры и функции самой функциональной системы, изменение не только функций, но и структуры. Если Эвх " функциональной системы, "внутренней энергии" или "сверхэнергии" хватит на эти изменения, на эволюционный "скачок", то функциональная система остается способной к дальнейшему функционированию в новых условиях внешней и внутренней среды. Причем, последняя продолжает эволюционировать, накапливая внутреннюю энергию, излишек между энергией "входа" и энергией "выхода" системы, т.е. накапливается "сверхэнергия". Если же сверхэнергии оказывается недостаточно, чтобы покрыть расходы на эволюционный "скачок", изменение структуры и функции в связи с необычным внешним сигналом, то функциональная система разрушается и гибнет. Известно, что усложнение структуры функциональной системы или организма в целом может быть навязано условиями внешней среды. Мерой структурно-функциональной сложности является информация. Общее информационное содержание организма составляет 1025 битов (Данков и Кастлер), а количество информации, содержащейся в яйцеклетке млекопитающего составляет 1010 битов. Необходимо, следовательно, научиться рассчитывать энергию "входа и выхода" функциональной системы сообразно количеству информации, а уровень жизнедеятельности системы будет определяться разностью энергии "входа и энергии выхода". Взаимосвязи между информацией, которая является сигналом к действию, и информацией, которая является сигналом к изменению структуры, практически не изучены (Казначеев В.П., 1971) и до настоящего времени. Имеются сведения, подтверждающие прямую передачу клетками, например, соединительной ткани нуклеиновых соединений паренхиматозным клеткам. В настоящее время идут интенсивные исследования, направленные на расшифровку характера, путей и механизма передачи информации, информационных сигналов с гена, определение геноиндукторов. С появлением тимиколимфоидной системы появился другой путь передачи структурной информации - иммуноструктурный гомеостаз. Если проследить путь эволюции информации действия, то здесь легко заметить, что он проходит от клетки к клетке, от среды к клетке, а затем к смежной или соседней клетке. Существует путь и нейромедиаторного типа, автоматический запуск синтетических процессов за счет реализации информации "действия". Возможна передача информации действия квантами, ультрафиолетовым излучением и т.д. Информация структуры также может передаваться через генетический материал, определенные геноиндукторы, открыт аксодистальный путь передачи через РНК, гормональный путь передачи, активацией лизосом, цитофагией и т.д. Имеющиеся в настоящее время данные о функционировании неравновесных систем, а также положение о том, что при наличии в достаточном количестве пластического материала и энергии, такие системы обладают способностью к спонтанным изменениям морфологии, понижению порядка "симметрии", сильной реакции на исчезающе слабые воздействия, позволяют сделать вывод о том, что такие системы могут "самопроизвольно" и устойчиво дифференцироваться, обладать эффектами определенных типов регуляции, особенно, на эмбриональном уровне. Причем, возникающие при этом структуры обладают "свойствами целостности", "развернутой как во времени, так и в пространстве" (Николис Г., Пригожин А., 1979.; Белоусов Л.В., 1987). Эти сведения являются исключительно важными для понимания не только формирования и эволюции функциональных систем в норме, но, самое главное, обосновывают возможность формирования новых функциональных систем, особенно в условиях патологии. При действии различных повреждающих факторов (травма, интоксикация, инфекция) идет не только разрушение структуры и функции физиологических систем, но и, как показали результаты исследования нервной системы Г.Н.Крыжановского (1980), из элементов поврежденных физиологических систем образуется новая функциональная организация, деятельность которой определяется иными законами. Эта так называемая патологическая "система по Крыжановскому", функционирование которой не соответствует потребностям организма, что может привести к дальнейшим нарушениям. Установлено, что при местном действии различных болезнетворных агентов, группа нервных клеток с недостаточностью тормозных механизмов и повышенной возбудимостью образует генератор патологически усиленного возбуждения, который является основным нейрофизиологическим механизмом гиперактивной детерминантной структуры. Патологической детерминантой могут стать те звенья физиологической системы, которые играют важную роль в ее деятельности при нормальных условиях. Если такое звено приобретает повышенную активность, то оно начинает навязывать свои условия функционирования, не только в сформированной патологической системе, но подавляет и нормальную деятельность физиологических систем и, следовательно, дезорганизует работу мозга, причем, клинически проявление этой дезорганизации в виде соответствующего нервного заболевания определяется ролью лежащей в его основе патологической системы. Особенности проявления недуга зависят от деятельности детерминанты и, в конечном счете, от свойств генератора патологически усиленного возбуждения (ГПУВ). Для подавления ГПУВ рекомендуются воздействия, разрушающие ГПУВ или стимулирующие физиологические системы, оказывающие в норме действия, противоположные функционирующей патологической системы, т.е. стимуляция антисистемы или ее создания хирургическими или наркологическими средствами. Однако, думается, что здесь существует опасность получения осложнений в виде ликвидации одних и создания других патологических систем, в которые может превратиться образованная нашими воздействиями антисистема. В любом случае, открытие возможности воздействия на патологическую систему, как и сам факт ее существования, является несомненным достижением современной нейрофизиологии и всего естествознания. Здесь как нельзя лучше продемонстрирована связь достижений в области молекулярной биологии, биологического морфогенеза, теории общей патологии и практической медицины. Думается, что объединение гипотез образования патологических систем, основанных на законах неустойчивого равновесия Бауэра с изложенной нами трактовкой изменения и расчета энергетики, а также знаний о возможных путях формирования патологических функциональных систем, отмеченных Г.Н. Крыжановским, может явиться основой для дальнейшего изучения и разработки проблем значимости образования, диагностики, коррекциии работы или ликвидации патологических функциональных систем. Кроме отмеченных выше закономерностей образования и поддержания функционирования систем жизнедеятельности организма в целом, в развитии и определении дальнейшего гомеостаза и жизни организма, имеют огромное значение регуляторные системы, центральное место в которых занимают, так называемые, регуляторные пептиды, составляющие основу, или являющиеся "кирпичиками" биологического мира. Следуя закономерностям эволюции, важно отметить, что в основе биологического мира лежат три составляющие: Структура. Энергетическое обеспечение. Регуляция ( Гамазков А.О., 1996). Разнообразные комбинации аминокислот формируют белковые образования, выполняющие функции регуляции, катализа и структуры. Обработка регуляторных белков пептидами ведет к появлению в клетках пептидов, которые обладают высокой биологической активностью, что послужило основанием для выделения их в группу особых регуляторов различных физиологических процессов. В настоящее время в значительной степени расшифрован механизм биосинтеза пептидов в клетке: после экспрессии соответствующих генов и формирования особой для конкретного белка РНК происходит "считывание" аминокислотных последовательностей, образующих белковую молекулу, с последующим разделением ее под действием рестриктазы на олигопептиды, которые и выступают в качестве молекул-регуляторов. Биохимизм четко "привязан" к определенному ритму и функции органа. В то же время сейчас становится очевидным, что один пептид может участвовать в реализации многих функций как в норме, так и в патологии. С другой стороны, многие различные пептиды определяют при своем согласованном действии одну и ту же функцию, т.е. существуют как бы вполне определенные молекуярные функциональные системы: "идея функционального ансамбля регуляторных пептидов" (Гамазков О.А., 1995). При некоторых патологических процессах имеет место биосинтез специфических только для этого заболевания пептидов (белок болезни Альцгеймера, аллергический энцефалитогенный пептид). Думается, что это связано с действием этиологического фактора - определенного вируса, который изменяет и навязывает биосинтез пептидов, встраиваясь в геном клетки. Таким образом, можно ожидать открытия все новых и новых "специфических" для определенных болезней пептидов, что послужит хорошим подспорьем в диагностике. Разнообразие пептидов, естественно, не исключает формирования групп с преимущественно "сердечным, сосудистым (кинины, эндотелины, ангиотензин), гастроинтестинальным, иммунноактивным, морфиноподобным" и другими действиями. Однако, можно считать доказанным, что регуляция осуществляется всегда той или иной ассоциацией, а не одним пептидом. Причем, в случаях предболезни, стресса или адаптации организм отвечает активацией биосинтеза пептидов общего или "локального" действия, что служит основой для поддержания определенного гомеогенеза - подвижного равновесия или, скорее, "устойчивого неравновесия" систем. Последнее нарушается тогда, когда изменяется соотношение между регуляторами - пептидами или ритм их выброса. Таким образом, должна действовать четкая согласованность между "центральным" и периферическим (органным, тканевым) звеньями управления. Знание и диагностика нарушений центрального или периферического (регионального) звеньев биосинтеза пептидов и соответственно действия определенных лекарственных веществ поможет в будущем активно вмешиваться или проводить целенаправленную коррекцию измененных функций гомеостаза в целом.
Проблема выявления закономерностей изменений индивидуальных функциональных свойств и физиологических показателей организма в процессе спонтанного или "навязанного" эволюционного развития является одной из важнейших и практически значимых в медицине. Только при правильном понимании и учете их у индивидуума можно получить истинное представление об особенностях развития не только здорового, но и больного человека, индивидуальном подходе к терапии. Единой методологии, позволяющей рассматривать многообразие организмов и их чрезвычайную изменчивость с общих позиций, не существует, хотя такие попытки делались и делаются представителями различных специальностей и дисциплин от философов, математиков, психологов и педагогов до биологов и медиков. Только за последние десятилетия их пытались решить с позиций системы гомеогенеза и вариационной эволюции, биохимии регуляторных пептидов и функциональной биосимметрики и т.д., хотя все они, безусловно, заслуживают самого пристального внимания и уважения, о чем было сказано выше.
В частности, несколько слов о функциональной биосимметрике. Функциональная биосимметрика, используя связь симметрии и гармонии, ритмичность и цикличность природных процессов и явлений, устанавливает важные закономерности в изучении структурных и временных характеристик и параметров биологических процессов и позволяет по - иному рассматривать реактивность, управление и регулирование (Колесов Д.Д., 1987). Несмотря на широко известные факты индивидуальных различий в биоритмах и реактивностях, мало обращается внимания на то, что "у одинаковых по полу и возрасту организмах одни и те же показатели в одно и то же время могут изменяться прямо противоположным образом" (Дубров А.П., 1987). В основе этих явлений лежат "симметрийные свойства живой материи, что позволяет всю проблему индивидуальных различий живых организмов по любым показателям и признакам свести к вопросу о "возникновении в природных условиях организмов с разной формой и степенью симметрии, морфологических и функциональных свойств" (Дубров А.П., 1987). Симметрия и гармония являются принципом целостности любой системы (Марутаев М.А., 1978). Всякая функциональная система стремится к устойчивому, динамическому равновесию (системе неустойчивого равновесия по Бауэру), гармонии с другими функциональными системами, обеспечивая целостность организма, который в свою очередь должен находиться в гармонии и симметрии с окружающей средой, в которой он живет. Поэтому должны существовать определенные показатели, свидетельствующие о сохранении или нарушении гармонии. Выявление их представляет часто значительные трудности, так как реальные биологические процессы протекают в сложных условиях, при существовании различных динамических, часто суперпозиционных процессов, "завуалированных друг другом и случайными возмущениями, имеющими различные законы распределения" (Баевский А.М., 1979). Однако в ряде случаев определенные соотношения и числовые выражения наглядно представляют симметрию и гармонию процессов. Так, М.А. Марутаев (1978) сумел продемонстрировать существование гармонической числовой связи между объектами и процессами, выражающейся в строгом ряде чисел, пропорций, соотношений и определенных констант. Указывается значимость таких чисел как 0,417; 0,949; 0,969; 1,37; 1,618 и др. Рассматривая соотношение величин, входящих в функциональные системы гемодинамического, кислородного и энергетического обеспечения, нами было обращено внимание на необходимость провести соответствующий анализ с целью выявления существования симметрийных и гармонических процессов, что может явиться строгим доказательством роли симметрии в закономерностях функционирования систем, ответственных за транспорт кислорода, других питательных веществ и энергообеспечения. Между значениями различных функций, величинами физиологических параметров существуют относительно стабильные пропорциональные соотношения, их выявление позволяет получить новые данные о взаимосвязях и особенностях функционирования как отдельных функциональных систем организма, так и организма в целом. Известны работы К.С.Симоняна (1971), в которых показано, что соотношение объема циркулирующей крови, плазменного объема и глобулярного объема, как и показатели периферического пула эритрона (Кидалов В.Н., 1990), находятся в гармоничных соотношениях, близких к золотой пропорции. Нами были проведены исследования феномена золотого сечения по отношению к явлениям патогенного инфицироваия и бактериального носительства. Полученные результаты позволили сделать вывод, что в истинно межприступной фазе (ИМФ) ревматизма, когда, по нашим данным, имеет место относительное равновесие систем защиты и нападения, показатели титров АГ, АТ стрептококка и их соотношение находятся ближе всего к параметрам золотого сечения. Если выразить показатели взаимодействия АГ и АТ в условных единицах и сравнить их разность в зависимости от фазы процесса, то окажется, что для АФ вместе с ПАФ она равна 735, тогда как для менее активного процесса в пострецидивной фазе (ПРФ) и ИМФ она равна 360, в то время как у практически здоровых людей - 184. Другими словами, только в ИМФ процесс взаимодействия АГ и АТ приближается к норме, описываемой золотым сечением (отрезки равны числам 0,618 ; 0,382 и 1,618). Меньшая разность обусловлена в основном сохраняющейся несколько повышенной реакцией антительного ответа, что собственно и определяяет торможение иммуннопатогенных реакций при Р. С другой стороны, система дезинтеграцииии микроба наиболее интенсивно должна работать в условиях наибольшего инфицирования. Видимо, именно поэтому в АФ наряду с наибольшим образованием АГ зафиксированы наиболее благоприятные условия для выполнения этой функции: соотношение фагоцитарной активности лейкоцитов (захват) и уровней внутрилейкоцитарного и внелейкоцитарного лизоцима ( одно из условий для осуществления дезинтеграции микробов) наиболее близко подходят к соответствию золотого сечения. В условиях же уменьшения интенсивности нападения ( уменьшение МЧ) уменьшаются показатели содержания лизоцима в клетке и сыворотке крови, изменяются их соотношение и уровень дезинтеграции микроба.
Эволюция целого организма в норме и патологии в принципе складывается из эволюции частного, в связи с чем должна проявляться или содержать определенные элементарные эволюционные частицы или единицы, или признаки, сложение которых на основе субстратной принадлежности может дать характеристику определенного типа изменений частного, сложение же частных, объединенных определенной закономерностью, даст картину эволюции общего или целого. Понятно, что чем дальше изучаемый объект отстоит от "фона или предмета сравнения", тем больше он содержит (и можно увидеть) элементарных эволюционных единиц (ЭЭЕ), тем легче составить синдромы, характеризующие изменение функций и структур, и тем крупнее сами структуры: гены, белковые, субклеточные, клеточные, органные и другие образования, и более сложные функции: от элементарных до сложных функциональных систем. Однако, если "биологу в широкой степени безразлично, каким сочетанием структур и какой архитектурой физиологических процессов обеспечивается данная функция, лишь бы только она успешно приспосабливала животное к внешним условиям и позволяла ему идти по пути прогрессивной эволюции" (Анохин П.К., 1978), то для клинициста, имеющего дело с патологией, крайне важно знать как характер изменения структур, так и архитектуру физиологических процессов, обеспечивающих данную функцию, так как часто именно по ее изменениям он характеризует изменение структуры. Важно отметить, что предлагаемая нами оценка эффективности ФСО, определяемая не только по "продукту", но и по использованной или затраченной энергии (т.е. "цена" продукта или эффект максимальной внешней работы по Бауэру) может быть применена при анализе модели функционально наследуемых единиц (ФНЕ). При этом могут быть учтены как выигрыш, который несет наследование функциональной единицы, так и цена, которую платит организм за существование функций или создание способностей. Признаком, по которому идет отбор, некоторые исследователи считают "интенсивность, с какой выражена способность или выполняется функция" (Горбань А.Н. с соавт., 1988). Однако, нам думается, что и в этом случае основным признаком сохранения функции является то, что объединяет и "выигрыш", и "цену". Это - энергетика процесса и, если максимум внешней работы ФНЕ или ЭЭЕ с большим затратным механизмом, чем может обеспечить само функционирование системы или единицы, то эта единица (система) разрушится, т.е. не будет наследоваться и эволюция ее пойдет только через поиск другой возможности (механизма) осуществления функций. Интенсивность процесса характеризуется достаточностью функции системы или ФНЕ. Она, естественно, может и должна меняться. Наследуются же сама способность и механизм функционирования в безусловно достаточном режиме. Последний входит составной частью при определении эффективности функционирования единицы или системы. С точки зрения эволюции, одним из основных остается вопрос "дает ли рассматриваемая функция какие-либо преимущества, превосходящие затраты на нее при достаточной интенсивности ее проявления". Если затраты превышают выигрыш, функция не сохраняется.
Очень важным моментом для изучения эволюционных сдвигов в норме и патологии является метод анализа самой эволюции. В настоящее время единого унифицированного метода анализа эволюции не существует. Именно поэтому нам представляется важным применить различные методы для исследования и выявления изменений в процессе развития нормы и патологии. В частности, анализ эволюции может быть проведен с помощью так называемого метода "обратного просмотра" или "замедленной съемки в обратном режиме" эволюции. Для выявления изменений, происходящих в норме или патологии, необходимо применить метод сравнения: сопоставить имеющееся в настоящее время с тем, что было раньше, т.е. необходимо обязательно иметь так называемый "фон сравнения". Допустим, при анализе эволюции ревматизма та клиническая картина, которая была объединена в ревматизм Сокольского-Буйо" в настоящее время все более и более превращается в "фон сравнения", т.е. в состояние, которого "недавно не стало", хотя, судя по сообщениям о вспышках "настоящей ОРЛ", можно думать о волнообразном характере изменения "фона", или о своеобразном скачкообразном эволюционным процессе. Однако восстановить ревматизм древности достаточно сложно, как в связи с отсутствием полноты информации, так и в связи с тем, что изменились подход, возможности и параметры анализа. В то же время сравнение с "застывшей историей" (фоном сравнения) - единственная возможность увидеть настоящий ревматизм в его измененном виде, увидеть собственно эволюцию болезни. Далее необходимы анализ выявленных изменений и попытка объяснить их закономерный характер в соответствии с общебиологическими законами развития, общей теорией патологии. Заранее можно предвидеть сложности, с которыми встретится исследователь при подобном методическом подходе, так как часть информации, используемой для конструирования "фона сравнения" может быть стертой или недостаточно достоверной. Можно попытаться создать модель "старого ревматизма" на основе принципа не "что было", а всего того, "что могло быть", т.е. довоссоздать потерянную информацию логически, используя неполные сведения или "обрывки данных". Однако подобное упрощение чревато потерей точности, и упование на математическую обработку с усреднением результата и выявление степени статистической достоверности вряд ли могут успокоить исследователя, хотя отказываться от метода "формального и математического сравнения" не стоит, так как, объединив результаты, можно создать "формализованную математическую модель" "старого" ревматизма, пригодную для сравнения. Мы имеем в виду то обстоятельство, что математический аппарат и уровень работы должны соответствовать и дополняться содержательностью, исходящей из анализа такой модели, что приблизит результаты к реальности прошлого и настоящего. Знание общей закономерности развития нормы и патологии, "растянутых во времени", возможно, позволит лучше рассмотреть каждую деталь, каждый момент развития. Тогда, например, при повреждении более точно можно будет зафиксировать начало и понять причину опережающего развития соединительной ткани, которая тормозит развитие собственно паренхиматозной и ведет к формированию органосклероза и функциональной недостаточности. Эволюционно закрепленная реакция соединительной ткани на повреждение в виде формирования рубца, занимает все более господствующее положение в процессах, где повреждение могло бы "заместиться" собственной тканью, без уменьшения функциональных единиц органов. Таким образом, изучение взаимоотношений между структурными единицами паренхимы и соединительной тканью с возможностью управления темпами и скоростью их формирования выдвигается на первый план, как наиважнейшая задача. С общебиологических позиций решение такой задачи является сложным, так как при этой патологии имеются нарушения всех основных биологических законов: "устойчивого неравновесия", накопления генетической информации, случайной изменчивости генетического аппарата и биологической контрадикции и частным проявлением - теории структурного гомеостаза (Казначеев В.П., Субботин М.Я.,1971). Более кратко эта задача может быть сформулирована как восстановление нарушенной "информации структуры", которую несет соединительная ткань, не только по отношению к собственной ткани, но и к паренхиме. Эти нарушения, вероятно, связаны как с изменением "памяти" несущих информацию клеток, так и с характером восприятия "сигнала структуры". Не исключается, что изменения под влиянием внешних или внутренних причин происходят в структуре самого генома. Кроме того, возможны основные нарушения в механизме или путях передачи "информации структуры", нуклеинового материала, геноиндукторов, нейрогормональных влияний и т.д. Наконец, необходимо помнить о единстве существования и взаимодействия "информации структуры и информации действия". Задача еще более усложняется, если вспомнить о необходимости восстановления структуры и функции не только паренхимы и соединительной ткани, но и других компонентов "микрорайона", когда речь идет о ликвидации морфофункциональных изменений в органе, ФСО или организме в целом. Вышеизложенные трудности заставляют проводить изучение вопроса по частям, что можно рассматривать лишь как период или этап проводимых исследований, накопление фактического материала, необходимого для решения проблемы в целом. В настоящее время можно определить несколько направлений и путей решения задач. Во-первых, это изменение характера или блокировка образования, передачи или восприятия сигнала о степени и характере разрушения в органе или ткани. Информация об интенсивности разрушения, глубине и площади имеет большое значение, так как известно, что "неглубокие", поверхностные повреждения, как правило, не ведут к формированию рубца. Следовательно, если удастся "обмануть" соединительную ткань, послав сигнал о поверхностном повреждении даже при наличии более значительного, то можно осуществить один из возможных методических приемов торможения рубцевания, хотя для его применения придется решить дополнительные задачи анализа сигнала (качественного и количественного), путей передачи и восприятия информации. Другим методическим подходом может явиться активация темпов репродукции и дифференцировки клеток паренхимы с одновременным торможением формирования структур соединительной ткани, т. е. целенаправленным изменением морфофункционального гомеостаза. Последний может быть достигнут за счет угнетения биосинтеза отдельных компонентов соединительной ткани (коллагенового белка, выключением полирибосом фибробластов, дисфукционирования или их разрушения; путем изменения направленности обменов и т.д.), или разнонаправленным характером воздействия на доставку пластического материала, что также будет иметь значение для регуляции местного метаболизма. Очень важным, но малоизученным является прием метаболического воздействия, позволяющий изолированно нарушать энергетику в определенных структурах. Однако, независимо от того или иного методического подхода, который бы способствовал целенаправленному изменению морфофункционального гомеостаза, следует помнить о значимости, которую имеет в формировании и поддержании структурно-функционального гомеостаза вездесущая соединительная ткань, темп развития которой как в эмбриогенезе, так и на протяжении жизни индивидуума, особенно в условиях повреждения, явно опережает реакции паренхимы. Особая роль в этом вопросе должна отводиться такому важному структурному элементу межклеточного вещества, каковым является коллаген. Причем, становится все более очевидным, что наблюдаемые изменения коллагеновых структур в течение онтогенеза не являются случайными, имеют приспособительное значение, в определенной степени детерминированы и зафиксированы в генотипе развивающегося организма (Никитин В.И., Перский Е.Э., Утевская Л.А., 1977). Продолжая эту мысль, следует отметить, что и при имеющихся повреждениях органа, развитие коллагеннового каркаса идет не случайно, а является генетически запрограммированным актом. Если же учесть, что, с одной стороны, содержание коллагена в паренхиматозных органах достигает 8-10 %, а, с другой стороны, - его огромную роль в морфогенезе, то понятно желание исследователей изучить возможности регулирования скорости развития коллагенновых структур. Учитывая сложность взаимоотношений между паренхимой и структурой соединительной ткани, когда последняя во многом несет "информацию структуры" для паренхимы, по - особому должен восприниматься факт, что коллаген определяет размер, форму и микроархитектуру органа. По-видимому, большую роль в темпе развития соединительной ткани при повреждении, опережающем реакцию паренхиматозных клеток, играют способность коллагеновых молекул объединяться путем самосборки и высокая скорость этого процесса, что определяет быстрое формирование каркаса, доступность замещения которого паренхиматозными клетками значительно меньшая, чем структурно- функциональными единицами соединительной ткани. Начальным звеном этой цепи является хемотаксис в зону фибробластов и активация всей коллагенобразующей системы, что было нами показано при изучении ревматизма (Кац Я.А., 1974). Интересно, что высокая активность коллагенобразующей системы в основном связана не с изменением биохимии соединительной ткани, а со структурой и функцией самих фибробластов (приложение, рис.1,2). В последних резко увеличивается удельная площадь полирибосомального аппарата - основной "фабрики" коллагеннового белка (приложение, рис.3,4). Необходимо отметить, что была доказана возможность резкого торможения активности коллагенобразующей системы введением гидрокортизона (приложение, рис.1,5), чем была открыта еще одна сторона его фармакокинетики (Кац Я. А., 1975). Интересно, что положительный эффект замещения дефекта при язвенной болезни назначением гидрокортизона объяснялся исключительно регуляторными нейрогуморальными влияниями (Чернин В., 1972). Видимо, эффект гидрокортизона может быть объяснен действием его на генетический и лизосомальный аппараты клетки, приводящим к дегрануляции полирибосом при ревматизме, и уменьшением тормозящего воздействия на "информацию структуры" - при язвенной болезни, что способствует быстрой ликвидации дефекта. Другими словами, эффект воздействия на "информацию структуры" при язвенной болезни и ревматизме реализуется разными путями. При ревматизме после введения гидрокортизона можно думать об изменениях взаимосвязи "информации структуры и информации действия", что выражается и внутриклеточной структурной перестройкой (дегрануляция полирибосомального аппарата), и уменьшением продукции коллагенобразующей системы, что ведет к торможению развития органосклерозов. По- другому проявляются изменения взаимосвязей "информации структуры и действия" после введения гидрокортизона при язвенной болезни. В этом случае, видимо, происходит активация коллагенобразующей системы (местно или на уровне организма), причем, это приводит к стимуляции функциональной системы рубцевания и заживлению язвы посредством рубца.
Таким образом, очевидна многогранная регулирующая функция "информации структуры", что может проявиться как изменением скорости и темпа образования коллагена, так, видимо, и тканевыми его особенностями, выражающимися в формировании "микро-гетерогенности в пределах четырех типов изомолекул", что, безусловно, сказывается и на тонкой настройке взаимодействия с различными компонентами соединительной ткани, и на процессах регуляции регенерации паренхиматозных клеток и других структур "микрорайона". Смысл же взаимосвязи "информации структуры и информации действия", исходящих от структурных элементов соединительной ткани, заключается в согласовании сложных процессов синтеза и распада изоформ коллагена с ростом и дифференцировкой клеточных популяций различных типов эпителиально - мезенхимальных тканей, изменение которых в конечном итоге определяет ход эволюционных процессов. Рассмотрение некоторых аспектов эволюции соединительной ткани, а также наиболее древней, эволюционно закрепленной реакции ее на повреждения, нам представлялось целесообразным, для более плавного перехода к изложению патологии, при которой изменение соединительной ткани занимает одно из центральных мест, - ревматизма.
Ш. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА
Под эволюцией болезни мы понимаем постепенное, но последовательное изменение в исторически значимый период времени этиологии, патогенеза и клинико-морфологической картины заболевания. В соответствии с определением, и эволюцию ревматизма следует рассматривать с представления данных о постепенном изменении этиологии и механизмов развития, что в последующем определило формирование иной клинической картины. Необозримый поток информации по вопросам этиологии и патогенеза исключает саму возможность и необходимость проведения всеобъемлющего обзора, что, кроме увеличения объема монографии, не принесло бы пользы. В связи с этим, материал было решено представить в виде "проблемно-этюдного" варианта, формат которого дает автору возможность отойти от строгой последовательности изложения и в большей степени остановиться лишь на наиболее важных вопросах, достижениях и фактах, отразив собственное видение проблем.
ЭТЮДЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКИ РЕВМАТИЗМА
Когда говорят о причине какого-то заболевания, как правило, имеют в виду факторы, вызывающие заболевание. В то же время, учение о причинах заболеваний (или этиология) включает в себя всю сумму факторов, участвующих в возникновении процесса: собственно этиологические и способствующие. Последние все чаще называют - факторами риска, хотя, как по сути, так и грамматическая правильность такого словосочетания вызывают значительные сомнения.
Применимо к ревматизму вопрос об этиологии, на первый взгляд, кажется решенным, поскольку большинство ревматологов связывает его развитие с b-гемолитическим стрептококком группы А. Однако не все обстоит так просто. Прежде всего, сам стрептококк имеет ряд типов. Если обычно привыкли думать, что типами, вызывающими ревматизм, чаще всего являются первый или четвертый, то последняя вспышка ревматизма в городе Солт-Лейк-Сити штата Юта (США, 1985г.) свидетельствовала о том, что у больных ревматизмом из крови выделялся стрептококк группы А, но других серологических типов: третий или восемнадцатый. Сама вспышка объяснялась "неготовностью" населения к встрече с таким стрептококком. Думается, что вопрос о вспышке имеет более сложное объяснение. Вполне возможно, именно "готовностью" организма к реакции с патогенным стрептококом, наличием условий для реализации патогенного эффекта можно объяснить вспышку. Когда мы говорим об условиях реализации патогенного действия стрептококка, то как раз имеем в виду, кроме присутствия собственно причинного фактора с набором перекрестно реагирующих антигенов, сумму компонентов, необходимых для того, чтобы осуществилось действие этиологического фактора. Сюда следует отнести, прежде всего, генетические особенности организма, обусловливающие характер его иммунного ответа, приобретенное снижение специфической и неспецифической защиты, температурный фактор, нарушение микроциркуляции и т.д. Патологическое действие b-гемолитического стрептококка группы А обусловлено, прежде всего, М-протеином, входящим в состав его клеточной стенки и подавляющим фагоцитоз (Рope R.M.,1990).
Анализ эпидемий позволил заключить, что ревматизм может вызываться относительно небольшим количеством М-протеиновых серотипов стрептококка группы А. И хотя, по разным авторам, число таких серотипов различно, следует признать, что наиболее часто к ревматогенным относят типы: М-третий, пятый, шестой, двенадцатый, восемнадцатый и М-двадцать четвертый (Лямперт И.М., 1972; Куцык Р.В. с соавт., 1991; Cunningham M.W.,1985; Bisno A.Z.,1987; Pope R.M.,1990). Наряду с наличием М-протеина, критерием зачисления стрептококка в группу ревматогенных, является наличие перекрестно реагирующих антигенов ( Мазина Н.М., Рассохина И.И., 1966; Мазина Н.М., 1967; Ayoub E.M.,1972; Labriskie J.B.,1985,1986).
Признание значения b-гемолитического стрептококка для развития ревматизма проходило те же фазы, какие проходит вирус для признания его значимости в этиологии опухолей. Действительно, если согласиться с мнением, что организм человека является носителем стрептококка чуть ли не в 100% случаев, то его значение в причинно-следственных взаимоотношениях будет сведено к роли первого среди многих элементов "ревматогенеза", действие которого возможно лишь при наличии других этиологических факторов (внешней или внутренней среды, включая эндогенные или экзогенные вирусы), которые необходимы для активации стрептококковой инфекции, реализации его повреждающего действия. Если все так обстоит на самом деле, то возникает вопрос, а не существует ли другая возможность запуска "ревматогенеза", другой триггер.
Наличие в течение длительного времени в организме стрептококка, который, возможно, был получен даже трансплацентарно, безусловно, изменяет индивидуум задолго до развития собственно ревматического процесса, в частности, его иммунную реакцию на индуцированные стрептококком антигены. В то же время, такие изменения происходят не в каждом организме; именно поэтому из массы заболевших ангиной, лишь приблизительно в 0,3% случаев (по некоторым данным 1-3%) развивается ревматизм. Что же необходимо или в каком организме стрептококк может создать "ревматогенную ситуацию"? Видимо, здесь имеют большое значение генетические факторы и (или) ассоциативные связи с другими микробами или вирусами. Причем, некоторые вирусы, например, вирус Коксаки, передаваясь вертикальным путем (Когут З.М., 1991), могут оказывать разное действие (Казначеев В.П., Яворовская В.Е., 1985). Здесь эволюция идет несколькими путями: либо вирус создает условие для формирования иммунологической толерантности к стрептококку или аномального ответа на стрептококк (Ганджа И.М., 1984), либо, наоборот, действует одновременно со стрептококком, открывая возможность для реализации его повреждающего действия на клетки - "мишени" или повреждает непосредственно систему регуляции против вирусной или антибактериальной защиты. Pope R.M. (1980) и некоторые другие исследователи, признавая за вирусом кофакторное действие, считают, что уменьшение частоты ОРЛ, возможно, связано с исчезновением такого кофактора, который, наряду со стрептококковой инфекцией способствует возникновению заболевания. В подтверждение этой гипотезы приводятся данные о минимальном числе случаев в США в 1970-1975 г. в период проведения обширной программы прививочной профилактики краснухи. Несмотря на то что стрептококк буквально "нафарширован" ферментами и токсинами, нужны определенные механизмы, позволяющие активным факторам освободиться и оказывать повреждающее действие. Необходимо, чтобы организм имел системы их освобождения - дезинтеграции микробов, результатом чего являются выход ферментов и токсинов в кровоток, транспорт и доставка к клетке или органу "мишени". Кроме того, нужно наличие рецепторов "прямого контакта" для местной фиксации ферментов и токсинов, после чего может осуществиться и проявиться их эффект действия. Иными словами, должна существовать определенная система, которая обусловила бы прямой или опосредованный, кратковременный или длительный разрушительный эффект, причем, локального или генерализованного характера. "Стрептококковый удар" по АБЗ может быть осуществлен либо действием самого микроба, либо в связи с освобождением из микробной клетки ферментов и токсинов. Многоуровневая система антимикробной защиты имеет свои преимущества, т.к. срыв ее функционирования, например, на уровне детоксикации ферментов и токсинов микроба ведет к появлению клинических признаков токсического эффекта. Если система детоксикации срабатывает, то, как правило, эффект действия самого стрептококка не столь значителен. Действительно, если учесть, что в одной микробной клетке стрептококка содержится более 80 известных в настоящее время патогенных веществ, то становится понятно, сколь разнообразна может быть клиника, обусловленная действием того или иного вещества, а, чаще всего их ассоциацией. Следует помнить, что измененная форма стрептококка - его L-форма - содержит другой набор ферментов и токсинов, тем самым обусловливая и иной "эффект действия", иную клиническую картину заболевания.
Проведение параллели между изменениями в этиологии и изменениями в клинике является наиболее важным в практическом отношении, т.к. способствует и распознаванию заболевания и особенностям индивидуального подхода к лечению. Однако, если сегодня обнаружение даже неизмененной формы стрептококка представляет определенные сложности по объективным, а часто субъективным причинам, то для выявления L-форм стрептококка, а, тем более, сочетания его с другими микробами или вирусом требуется не только целенаправленное изменение методологии и методических приемов выявления этиологического фактора, но и исключение субъективных факторов, воспитание твердой убежденности в необходимости поиска и обязательности этиологической диагностики процесса. Касаясь методических приемов обнаружения инфекта, следует сказать, что, если в предыдущие десятилетия большое внимание уделялось культуральным методам диагностики, то в последние десятилетия была показана целесообразность некультуральных методов. Нам представляется наиболее логичным и необходимым сочетание культуральных и некультуральных методов, что позволяет с большей убедительностью и достоверностью определять не только сам инфект, но и характер инфицирования. Последнее наиболее важно, так как делает возможным ответить на вопрос: является ли данный инфект "действующим". Вопрос о неоднозначности трактовки понятий: "пассивный" инфект, симбиоз микро и макроорганизмов, "действующий" инфект и патогенное инфицирование весьма принципиален. Может ли инфицирование вирулентным микроорганизмом быть непатогенным? Если понятие "пассивность" инфекта является обратным понятию "действующий" инфект, под которым понимается взаимодействие микро- и макроорганизма, то о патогенном (повреждающем) инфицировании можно говорить, лишь при наличии продуктов повреждения или нарушения структуры изучаемого объекта. Косвенно о повреждающем действии инфекта можно судить по нарушению соотношения антиген/антитело в сторону антигенемии, которая, как правило, соответствует степени активности инфекционного процесса.
Далее мы подробно остановимся на значимости определения титров антигена, антител и их соотношений, здесь же, насколько позволяют рамки монографии, рассмотрим некоторые проблемы взаимодействия инфекта и макроорганизма.
Дело в том, что, если о существовании микроэкологической системы в пищеварительном канале известно достаточно много, то данных о наличии, и главное, принципиальной возможности микроэкологической системы в крови, в доступной литературе нам не встретилось. Само существование подобной системы в крови кажется удивительным и сомнительным. В то же время мы убеждены в том, что такая экосистема существует. Имеются работы, в которых приводятся данные о значительной частоте встречаемости микробов в крови, считая, что их появление в кровяном русле - явление повседневное и вполне реальное (Гогин Е.Е.,Тюрин В.П.,1998). Полученные нами сведения о наличии у здоровых лиц в крови клеток стрептококка (не >5 в 1мл), антигена и антител стрептококка (как, впрочем, и бацилл Colli, бацилл стафилококка) свидетельствуют о том, что такая экосистема не только существует, но и "работает", но только в определенных качественных условиях и до определенного количественного предела: максимальный титр антигена стрептококка не должен превышать у здоровых лиц 1:100, при наличии антител - 1:16. Более высокие титры и нарушенные соотношения определялись у больных ревматизмом в активной фазе, характеризовали ревматическую атаку или являлись прогностическим признаком грядущей активации, если определялись у лиц в межприступном периоде. Известно, что и у практически здоровых людей нередко встречаются как преходящая бактериемия, так и инфекционные очаги. Для активации инфекции необходима иммунологическая перестройка со снижением естественных факторов защиты или местого иммунитета. По А.А.Демину с соавт. (1978) аутоинфекты находятся в каждом органе, в любой ткани, но они адаптированы к организму благодаря врожденному и приобретенному иммунитету, но когда под действием внешних или внутренних факторов инфект подвергается изменеиям, приобретая новые антигенные детерминанты, то изменяются и их патогенные свойства, что приводит к возникновению заболеваний.
Выдвигая положения о существовании у человека микроэкосистемы в крови, мы полностью отдаем себе отчет в спорности этого вопроса. В то же время, концепция родоначальника изучения нормальной микрофлоры человека - И.И. Мечникова о диалектическом единстве "полезности" и "вреда" микрофлоры, убеждает нас в необходимости поиска дополнительных критериев, которые бы позволили доказать правильность наших выводов. Длительное взаимодействие микро - и макроорганизмов в процессе эволюции приводит к созданию взаимополезного приспособления (Петровская В.П., Марков О.П., 1976). С этих позиций, видимо, относительную пользу изменившегося за последние годы взаимодействия между стрептококком и макроорганизмом, определяющего в случае возникновения заболевания более доброкачественное течение ревматизма, следует рассматривать как проявление одного из этапов перехода их к симбиозу. Вполне возможно, что мы являемся свидетелями эволюционного этапа частичной потери стрептококком патогенности, этапа возникновения или развития "симбиотической фазы" взаимодействия между макроорганизмом и стрептококком. Понятно, что в этой фазе эволюции существует еще достаточно выраженная конкуренция за питательные вещества, что может сказаться на энергетике макроорганизма, а затем и функционировании других систем с нарушением их функций, в частности, иммунологической защиты с последующим сдвигом неустойчивого равновесия в экосистеме и развитием вспышки заболевания. Существуют и другие вероятные пути нарушения в экосистеме. Вот почему крайне важным представляется изучение не только эволюции клиники ревматизма, но за этим фактом увидеть определенные изменения этиологического фактора, микроэкологии крови, механизмов "приживления" эндогенной флоры в местах их необычного "заселения". При анализе заболевания надо помнить о возможном развитии ревматизма в результате действия другого серотипа стрептококка с измененным набором ферментов и токсинов, неравнозначных по своему патогенному потенциалу, не говоря уже о возможности L-трансформации и L-реверсии микроба. Кроме того, необходимо акцентировать внимание на соотношение двух факторов: генетических особенностей макроорганизма и генетически обусловленных биологических особенностей стрептококка. При этом появление изменений в геноме микроба (как и в случае с макроорганизмом) может явиться результатом взаимодействия его с внешней средой. Данные о распространении среди культур стрептококка группы А лизогеннных штаммов свидетельствуют, с одной стороны, о действии умеренных фагов, вносящих изменения в генетическую информацию генома стрептококка, а с другой стороны, демонстрируют возможное участие в развитии своеобразного инфекционого процесса при Р. дополнительного компонента в этиологической структуре заболевания - фага, который и определяет изменения взаимоотношений стрептококк - макроорганизм с формированием иммуннопатогенных реакций и измененной клиники заболевания.
Особое внимание в последнее время уделяется явлениям конъюгации бактерий и связанным с этим процессом плазмидам. В 1946 году Д.Ледерберг и Э.Татум открыли конъюгацию бактерий, во время которой, как было замечено позднее, одни клетки выступают в качестве доноров генетического материала, тогда как другие являются реципиентами, что зависит от наличия или отсутствия полового фактора или фактора фертильности - экстра-хромосомного фактора F клеток донора. Однако фактор F при конъюгации может быть перенесен из одной клетки в другую, что является отражением явления трансмиссивности или инфекциозности фактора F, придающие клетке новые функции, так как в дальнейших исследованиях было показано, что фактор F обладает генетической информацией, определяющей способность клеток к функции донорства. В последствии были открыты и другие экстра - хромосомные элементы, названные плазмидами - плазмиды лекарственной резистентности, энтеротоксигенности, гемолиза. Нарастающий рост публикаций по плазмидологии затрудняет (особенно неспециалистам в этой области) обобщать материал по плазмидной проблематике, но ясно лишь одно, что известны далеко не все свойства плазмид, контролирующие определенные функции бактерий. В то же время открытие принципов эволюции плазмид и других транспозируемых генетических элементов возможно приблизит к разгадке тайны эвоюции материального мира, имеющей огромное общебиологическое значение. Важнейшим для практической медицины являются знания о способности плазмид не только кодировать тот или иной признак, но одновременно детерминировать различные другие свойства. Например, известны плазмиды, контролирующие в одних и тех же клетках синтез токсина и резистентость к антибактериальным препаратам. Наш интерес к плазмидам связан с тем, что они принимают самое непосредственное участие в формировании механизмов, c помощью которых бактерии вызывают болезнь, - патогенность. Можно считать доказанным, что, вмешиваясь в кодирование многих атрибутов патогенности, они таким образом осуществляют контроль за характером и степенью ее выраженности. В частности, имеются в виду образование пилей, R-антигенов, адгезинов, клеточных рецепторов, факторов инвазии и распространения и т.д. Имеется значительное количество публикаций, свидетельствующих об участии и контроле плазмидами, например, функции адгезивности энтеропатогенных штаммов E. Colli, способности их синтезировать антигены, энтеротоксины, гемолизины и другие факторы вирулентости. Считается, что R-плазмиды штамма S.flexnera резко увеличивали заболеваемость дизентерией (в США), так как 9 из 11 больных инфицированных этой бактерией и заболевших дизентерией обладали эпидемической R-плазмидой. Среди бактерий рода йерсиний патогенными считаются Y.pestis (возбудитель чумы человека), y.enterocolitica и y.pseudotuberculosis. Вирулентность всех трех видов определяется наличием одной плазмиды (PYV), имеющей несколько вариантов, а плазмида p0:8 детерминирует летальность Y.enerocolitica для мышей и способность вызывать конъюнктивиты у морских свинок. Для стафилококков штамма S.aureus показано, что продукция энтеротоксина В и эксфолиативного токсина, который вызывает поражение кожи у новорожденных, подвержены плазмидному контролю, как и то, что большинство детерминантов резистентности к антибиотикам у S.aureus локализуется на плазмидах, способствуя формированию таким образом, штаммов эпидемического распространения. Рассматривая значимость стрептококка как этиологического фактора ревматизма, следует отметить роль плазмид в патогенности стрептококка. В частности, плазмиды контролируют его конъюгативную активность, лекарственную резистентность, гемолизины, бактериоцины, утилизацию сахарозы, лактозы, цитрата; резистентность к УФО, синтеза стрептококцина, лизина, ферментации галактозы и ксилозы. Но самым важным является, видимо, факт локализации на плазмиде генов для М - протеина - основного фактора патогенности стрептококков группы А, представляющего из себя пилеподобный белковый поверхностный белковый антиген, ответственный за блокаду фагоцитоза и бактериальную вирулентность. (Пехов А.П., 1996; Clewell D., 1981).
Наконец, рассматривая вопросы изменчивости микроорганизмов, нельзя забывать о классических экспериментах М.Пешкова, Равич -Биргера, А.Свинкиной, которые обнаружили закономерное присутствие в микробных популяциях трех видов клеток:
а) сохраняющих свойства исходного (!) клона;
б) клеток, адаптированных к непрерывно меняющимся условиям их обитания, названных ими модификантами;
в) клеток, которые приобрели семейственную устойчивость к неблагоприятным условиям. Это так называемые спонтанные мутанты. Такая градация любой популяции является и необходимостью, и следствием их нормального развития.
Имеются значительные трудности в понимании и трактовке результатов экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствующих об изменении свойств бактерий. Наверное, очень важно в каждом конкретном случае понять причины вариабельности форм микроорганизмов, выявляя связь либо с обычной эволюцией микроба, либо с воздействием лекарственных средств на микро- и макроорганизм, причем эволюция последнего или изменение его под действием лекарств может проявиться необычной реакцией как на сам микроб, так и на его токсины и ферменты. Усложнение структуры и метаболизма бактериальных клеток в процессе их эволюции связано с мутационными изменениями, которые возникают при внедрении генетической информации и приросте генома во время генетического обмена, осуществляемого в разных формах. Можно считать доказанным, что плазмиды, о которых мы упоминали выше, являются экстрахромосомными компонентами, добавляющими новую генетическую информацию, несущую клеткам массу селективных функций, позволяющих, в частности, адаптироваться к новым условиям (Reanney D.,1976; Shapiro G.,1985). Заключение о селективном значении плазмид было подтверждено при изучениях патогенности бактерий для человека и животных, когда плазмиды являются обязательными компонентами клеток. Эволюционное значение транспозируемых элементов для современных бактерий заключается в том, что они важны для структурной перестройки плазмидных геномов, обеспечивая мутации, а также диссоциацию, ассоциацию и амплификацию частей детерминантов резистентности, осуществляя в конечном счете реципрокную рекомбинацию плазмид (Cohen S.,1976). Таким образом, за счет транспозируемых генетических элементов происходит обновление генотипов плазмид, а их структурные перестройки (делеции, инсерции и инверсии) влияют на эволюцию целых популяций бактерий. Эти данные служат в определенной степени существенным обоснованием и подтверждением возможности эволюции не только путем постепенных, растянутых во времени на многие тысячелетия преобразований, но и скачкообразно, так называемыми сальтациями. При этом надо помнить, что ответная реакция организма может быть обусловлена возникшей новой патологической функциональной системой. Понятно, что в зависимости от обнаруженных связей будут выявлены те или иные особенности течения патологического процесса и клинической картины, что накладывает, безусловно, повышенную ответственность за своевременность и точность диагностики.
Эволюция микроба и макроорганизма может не совпадать по времени, направленности и скорости происходящих изменений. Это определяет возможность существования самых разнообразных условий и сочетаний участников процесса. Например, неизмененный организм (НО) может встретить "измененный" инфект (ИИ). Под неизмененным организмом (условное определение) понимается индивидуум с нормальными усредненными показателями функций основных функциональных систем, без генетически обусловленных или приобретенных дефектов в системе защиты против инфекций (СЗПИ).
Однако могут встретиться и иные сочетания. Например, измененныйорганизм (ИО) может встретить неизмененный инфект (НИ). Под измененным организмом (ИО) понимается человек, ранее переболевший или часто болеющий инфекционными или другими заболеваниями, подвергшийся неблагоприятным внешним факторам, стрессовым воздействиям или имеющий наследственно обусловленные или приобретенные дефекты в ФСО. Что касается инфекта (микробов или вирусов), то они могут соответствовать исходному клону ревматогенного стрептококка, так называемый неизмененный инфект (НИ), или подвергаться различным изменениям (мутация, L-трансформация, сопряженная эволюция вирусов, эволюция со сменой хозяина и т.д.), - измененный инфект (ИИ). Взаимодействие различных сочетаний форм и состояний микроба, вируса и макроорганизма (МО) может привести к возникновению или эталонного (классического) заболевания (ЭЗ), или измененного варианта (ИВ) заболевания. Возникновение и классическое течение ревматизма (ЭЗ), как правило, происходит при наличии благоприятного комплекса (БК) : исходного клона стрептококка, отсутствие значительных биологических дефектов, адекватной терапии и благоприятных внешних воздействий.
Неблагоприятный комплекс (НК) включает наличие ИИ, возможность дополнительного инфицирования или действие микробно-вирусных ассоциаций, большую продолжительность или интенсивность действия факторов риска (неблагоприятная наследственность, агрессивные факторы внешней среды, неадекватность лечения и т.д.). Все это приводит к различным вариантам изменений ЭЗ.
Таким образом, изменения организма под действием инфекции, изменение инфекции под действием организма, наконец, действие измененной инфекции в измененном организме, - все это представляется в виде различных вариантов клиники и течения заболевания, определяя новое, иногда до неузнаваемости, лицо болезни, что создает исключительные трудности для диагностики. Понимание возможных путей эволюции инфекта и организма дает в руки врача методологическую основу для составления диагностического алгоритма, включающего поиск и распознавание этиологического фактора и особенностей организма, определяющих индивидуальность заболевания, возможность точной диагностики и моделирования не только настоящих, но и будущих вероятных изменений заболевания. В таблице схематично представлены возможные варианты таких сочетаний, которые определяют характер клиники и течения заболевания в зависимости от изменений, происшедших с инфектом, организмом или обоими участниками процесса. Внешние условия ( среда и др.) в данном случае рассматриваются как составные части воздействий, определяющих результирующий эффект.
Таблица
ВАРИАНТЫ ЭВОЛЮЦИИ РЕВМАТИЗМА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ИЗМЕНЕНИЙ ИНФЕКТА И МАКРООРГАНИЗМА
Характер сочетанийВариант заболеванияВозможности диагностикиПрогноз, течениеСостояние инфектаСостояние макроорган12345НАЛИЧИЕ благоприятного КОМПЛЕКСА (БК)Неизменен. Инфект (НИ)Неизменен. организм (НО)Классическое (эталонное) развитие, течение и клиника заболев.Диагностика незатрудненаВозможно полное выздоровлениеНАЛИЧИЕ неблагоприятного КОМПЛЕКСА (НК)(НИ) или стрептококковирусная ассоциацияИзмененный организм (ИО)Изменение классического развития, течения, клиники заболевания, появление маломанифестных форм (ММФ) Диагностика представляет определенные трудности. Большое значение приобретает выявление изменений этиологического фактора и сопоставление его изменений с развитием и клиникой заболеванияа)Большая вероятность хронизации процесса б)Ремиссия при ранней адекватной терапии в)Возможны осложнения, летльный исходг)Иногда латентное течение д)Возможно непрерывно-рецидивир. течение (НИ) (ИО) Значительные изменения классического варианта заболевания, иногда до «неузнаваемости»Диагностика крайне затруднена и возможна лишь при учете общих закономерностей, идентификации этиологического фактора и системном подходе с оценкой состояния ФСО.а) Чаще всего хронизация процесса Одновременно с «ревматогенным» стрептококком действуют несколько микробов или микробно-вирусных ассоциаций с периодической сменой «лидера».(НО) или (ИО) а) Изменение «классического ревматизма», характера ремиссии и рецидивов. б) Возможно возникновение «нового» заболевания, трансформаций, микстов.а) Диагностика затруднена; б) Диагностика за- труднена или не- возможна. а)Большая вероятность хронизации процесса.
Таким образом, эволюция заболевания определяется прежде всего эволюцией этиологического фактора, макроорганизма и окружающей среды и является результатом их взаимодействий. Причем, вклад каждого из участников этого процесса меняется на разных этапах эволюции. Кроме того, в наш век массивного, недостаточно контролируемого воздействия на природу, ход естественного изменения как микро-, так и макроорганизмов часто ускорен, во многом извращен и далеко не всегда предсказуем. Все это значительно осложняет деятельность врачей всех специальностей, но прежде всего, инфекционистов, эпидемиологов, терапевтов и микробиологов.
Далее будет показано, как заболевание меняется после нашего вмешательства. Здесь же, отметим, что необходимо учитывать всю сумму компонентов, входящих в этиологический комплекс: собственно этиологический фактор и способствующие, или факторы риска. Рассматривая собственно этиологический фактор ревматизма, мы до сих пор касались лишь стрептококка и только вкратце упоминали о возможном участии в развитии ревматизма вируса. Между тем многие исследователи продолжают придавать важное значение вирусам как возможному этиологическому фактору ревматизма. Не умаляя заслуг ученых, стоящих у истоков создания вирусной концепции развития ревматизма, (В.Т.Талалаев, А.А.Кисель, А.А.Колтыпин, М.А.Скворцов, Shlesinger и Eagles, Chura, Sicula, Opoldus, Peterson и др.), следует особо отметить работы отечественных ученых Г.Д.Залесского и Н.Н.Воробьевой, которые не только отстаивали позицию вирусно-стрептококковой этиологии болезни, но и выделили вирус, названный ими вирусом Р. При дальнейшем исследовании профессор Р.С.Дрейзен с соавт. в работе, выполненной в Институте вирусологии АМН СССР под руководством В.М.Жданова, идентифицировали его как вирус Коксаки А-13. В продолжение этих работ следует отметить исследования В.Е.Яворовской с соавт. (1982), Е.П.Когут с соавт.(1982), Л.С.Лозовской (1986). Особенно интересны работы Е.П.Когут, которая не только показала, что в семьях у родителей больных ревматизмом и их детей имеет место персистенция вируса Коксаки А 13, но и доказала возможность вертикального пути передачи кардиотропных вирусов. Так, при обследовании 43 беременных женщин, больных ревматизмом, в 20 случаях (46,5%) выявлена вирусемия Коксаки А, В и ЕСНО, а у детей, рожденных от этих матерей в 22,5%. Причем, у детей обнаружена вирусемия той же группой вирусов, что и у матерей. Большое значение вирусной инфекции в развитии Р. придают В.П.Казначеев, В.Е.Яворовская, Е.Ф.Бочаров (1983). Так, при обследовании 797 больных Р. значительно чаще из зева выделялся вирус Коксаки А13 (76,7%), чем стрептококк (72,2%). Авторы обнаружили персистенцию вирусов Коксаки в миокарде больных Р. и значимый титр противовирусных антител в течение продолжительного времени, что позволило им рассматривать Р. как хроническую вирусную инфекцию. M. Estrugu et al.(1973), И.М.Ганджа, Е.П.Гятос, Г.И.Лысенко (1984), используя разные методы ( преципитацию в геле, РБТЛ и РТМЛ ), выявили у больных Р. повышенную чувствительность к НВsAg при отсутствии последнего в сыворотке крови. О возможности такого течения инфекции, обусловленной вирусными рибонуклеотидами, внедрением вирусной РНК в ДНК генома клетки, указывают исследования В.М.Жданова с соавт. (1974). Таким образом, изменения реакции клеточного иммунитета обнаружены при ревматизме не только по отношению к стрептококку и продуктам его деградации, но и к вирусам Коксаки В, вирусу австралийского антигена и, судя по некоторым публикациям, к вирусу кори. Наши исследования, проведенные в 1985г., подтверждают возможность участия вирусов в ревматическом процессе. При электронно - микроскопическом изучении биоптатов миокарда, полученных от больных ревматизмом при комиссуротомии, нами были обнаружены как микробы (идентичные по морфологическим признакам стрептококку), так и вирусы. Нам близка позиция, по которой ревматизм, если и не вызывается собственно вирусом, то в фазе предболезни создает условия для реализации ревматогенного действия стрептококка, запуска « ревматогенеза», а в раннем пострецидивном периоде способствует пролонгации (хронизации) процесса. Причем, наши действия часто способствуют последнему, так как мы воздействуем лишь на стрептококковую инфекцию антибиотиками, оставляя благоприятные условия для действия вирусной инфекции. Конечно, клинические проявления такого «леченого» ревматизма будут отличаться от эталонного, «чисто стрептококкового», что, безусловно, затрудняет как диагностику, так и возможность терапевтических воздействий. Отсутствие эффекта от терапии у некоторых больных ревматизмом связано именно с тем, что все усилия направлены на ликвидацию стрептококковой инфекции, а применение противовирусных средств или влияний на нормализацию противовирусного иммунитета не проводится. Отсюда огромная практическая значимость привлечения внимания к этой проблеме лечащих врачей и поиск у больных признаков возможного участия вирусов в процессе. С другой стороны, иногда, получив положительный эффект от терапии, мы и не подозреваем, что во многом благополучие больного связано с нашим непреднамеренным действием на вирусную инфекцию или на противовирусную защиту. Например, назначая строфантин у больных ревматизмом при лечении сердечной недостаточности, мы должны учитывать, что частично эффект может быть получен за счет влияния строфантина на вирусную инфекцию (Вотяков В.В., 1989). Доля участия в ликвидации рецидива ревматизма средствами, у которых помимо прямого существует еще один, не всегда знаемый нами, противовирусный эффект, остается неясной. Видимо, необходимы специальные исследования, чтобы доказать эффективность такой терапии за счет антивирусного действия или стимуляции противовирусного иммунитета.
Исключительно важный вопрос, который возникает, когда рассматривается значимость вируса или стрептококка в развитии процесса при их обнаружении в крови, это доказательство их активного участия, а не простого присутствия или носительства в возникновении или пролонгации заболевания. Очень близко к этой проблеме подходят и вопросы персистенции, депонирования и латенции. Каждый из этих терминов должен употребляться при условии их однозначного понимания и трактовки всеми участниками дискуссии. Отсутствие такового, делает необходимым определение каждого из указанных терминов в нашем понимании, чтобы было ясным дальнейшее изложение материала.
Б а к т е р и о, - или в и р у с о н о с и т е л ь с т в о определяются тогда, когда обнаруживается микроб или вирус, но отсутствует какая бы то ни было реакция организма на инфект, выявляемая доступными методами, или она не имеет патогенного характера. Это определение перекликается с представлением о бактерионосительстве, которое было дано О.В.Бухариным и Б.Я.Ясвецовым (1996). Данные авторы рассматривают бактерионосительство как эволюционно прогрессивную форму паразитизма, обеспечивающую развитие и взаимоадаптацию живых систем. Однако далее авторы включают в бактерионосительство две фазы, или этапа: колонизацию и персистенцию, что, c нашей точки зрения, является нежелательным, так как характеризуют эволюцию процесса, а не суть бактерионосительства. П е р - с и с т е н ц и я инфекции - состояние, характеризующееся обнаружением одного и того же вида инфекта при повторных исследованиях на протяжении длительного периода времени (от нескольких недель до нескольких лет). При этом, как правило, выявляется та или иная степень патогенного действия инфекта, тогда как при истинном бактерионосительстве устанавливается относительный симбиоз паразита и хозяина, их взаимная адаптация, что, конечно же, не исключает полностью угрозы здоровью хозяина, но для этого должны измениться условия их сосуществования.
Д е п о н и р о в а н и е микроба или вируса - скопление инфекта в определенных структурах организма с потенциальной возможностью генерализации.Депонирование не исключает одновременного носительства или персистенции. Депонирование может быть краткосрочным и длительным, возможно многие годы. В этом плане исключительно важными являются данные о метаболической активности возбудителя, состояние системы «лизоцим-антилизоцим», антиинтерфероновых и антикомплементарных факторах при формировании биоценозов на этапе колонизации хозяина (Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996).
Следует отметить, что при ревматизме встречаются практически все названные состояния, что во многом определяет полиморфность проявлений и сложность диагностики. В этой связи существенны данные литературы, свидетельствующие о том, что субклеточные бактериальные элементы способны приводить к длительному течению инфекционные процессы, цикличности течения, обусловливая формирование первично-хронических, стертых и латентных форм заболеваний (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973). Из данных Witter R.G.(1968) о токсичности L-форм следует, что обнаружение этих форм бактерий позволяет сделать заключение о незаконченности процесса, его продолжении. В подобных случаях ремиссию заболевания следует рассматривать только как относительную. L-трансформация позволяет, с одной стороны, выживать бактериям, с другой,- поддерживать хроническое течение патологического процесса, причем это касается не только ревматизма. Накопился огромный фактический материал, полученный отечественными и зарубежными исследователями, свидетельствующий о том, что L-трансформация является общебиологической закономерностью. Значение же в патологии обусловлено не только особенностью структуры, но самое главное,- химическим составом, особенностью обмена, наличием особых ферментативных, иммуногенных и вирулентных свойств, устойчивостью к веществам, блокирующим синтез клеточной оболочки (Каган Г.Я., Михайлова В.С.,1963; Тимаков В.Д., Каган Г.Я.,1973 и др.). Начиная с первых работ Klienberger из Листеровского института (Англия), которая в 1935 г. сообщила, что Streptobacillis moniliformis могут изменять свою форму, утрачивая при этом частично или полностью клеточную стенку, во всем мире развернулись исследования L-трансформации бактерий. Практически в то же самое время в нашей стране началось изучение форм гетероморфного роста (Гамалея Н.М., Сукнев В.В., Пешков М.А.) и L-форм (Тимаков В.Д., Каган Г.Я.). За прошедшие десятилетия было убедительно показано, что L-трансформация представляет собой не только феномен, получаемый лабораторным путем, а является часто встречающейся формой существования бактерий в условиях зараженного организма. Возможность образования L-форм in vivo, их сохранение и способность к реверсии в исходный вид бактерий имеют огромное значение в патогенезе рецидивов хронических инфекционных заболеваний, так как восстанавливается в определенной степени вирулентность микроба. Доказан патогенный эффект сферопластов, протопластов и нестабильных L-форм в развитии целого ряда заболеваний: саркоидоза, септических процессов, склеродермии, пиелонефритов, эндокардитов и др.(Abbate G. et al.,1975;Butler H., Blakey J.,1975; Ridurd J. et al.1975; Mattman L.1974; Прозоровский С.В.,1959; Каган Г.Я., 1963; Котлярова Т.А.,1970; Прозоровский С.В., Каган Г.Я., Кац Л.Н., 1981). Не меньшее значение для патологии, особенно при хронических заболеваниях, имеют и стабильные L-формы микроба. Первоначальная точка зрения, что утрата клеточной стенки микроба ведет к утрате патогенности, работами отечественных и зарубежных авторов подвергнута серьезной ревизии, так как доказано, что патогенные потенции, частично утраченные с потерей клеточной стенки, в значительной степени восполняются патогенными детерминантами, локализованными в цитоплазме, внутренних мембранных структурах, цитоплазматической мембране. В ряде работ было продемонстрировано повреждающее действие стабильных L-форм стрептококка при их введении в суставы, почки, сердце (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973; Ешмантайте Н. С соавт., 1972). При многократном массированном зараженнии приматов L-формами гемолитического стрептококка группы А (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973) была доказана возможность моделирования хронической стрептококковой инфекции, с развитием ангины, протекающей иногда очень тяжело, с последующим поражением сердца в виде интерстициального миокардита. Внутрибрюшинное введение камер с культурой L-форм гемолитического стрептококка группы А приводило к возникновению эндокардита с поражением митрального клапана (Ешмантайте Н. и др., 1975), а в миокарде - зоны с дезорганизацией соединительной ткани, «приближающейся к ревматической» (Пташекас Р. и др., 1976). Не касаясь сложных вопросов дифференциации и идентификации L-вариантов Str., остановимся на патогенных эффектах, которые можно ожидать у больных ревматизмом. С этих позиций исключительно важную роль приобретают данные ряда авторов (Freimer et al., 1959; Karakava et al., 1965; Freimer et Zabriskie, 1968; Ешмантайте Н., 1982; Кац Л.Н. с соавт., 1982), доказывающих способность протопластов и L-форм гемолитического стрептококка группы А продуцировать гемолизин-О и стрептолизины, стрептокиназу и дезоксирибонуклеазу, а также сохранение М-белка и антигенной связи цитоплазматической мембраны протоплазмы стрептококка с антигенными компонентами сарколеммы мышечной ткани сердца человека. В 1958 г. Lipnicki одним из первых сообщил о выделении L-форм стрептококка из крови больных бактериальным эндокардитом Начиная с 1959 г. в различных лабораториях мира получали L-формы или варианты, близкие к L-формам, из крови больных ревматизмом. В 1973 г. В.Д.Тимаков и Г.Я. Коган сообщили о значимости L-вариантов бактерий в патогенезе хронических рецидивирующих инфекций, к которым они относили и ревматизм. В этом же году им удалось выделить L-формы гемолитического стрептококка из крови больных инфекционным эндокардитом, а затем и у больных ревматизмом. Исключительно важное значение для подтверждения персистенции стрептококка и его L-форм у больных ревматизмом в активной и неактивной фазах имеют работы Л.Н.Владимировой (1982), выполненные на кафедре факультетской терапии Саратовского медицинского университета и в лаборатории электронной микроскопии ЦКВИ г. Москвы под руководством профессоров Н.А. Ардаматского и В.В. Делекторского. При электронномикроскопическом изучении периферической крови были обнаружены в межклеточном пространстве и внутрилейкоцитарно микробы, идентичные по своим морфологическим признакам стрептококку и его L-формам. Частое появление и продолжительное пребывание антигенов L-форм и антител к L-формам стрептококка в крови пациентов с затяжным и непрерывно-рецидивирующим течением констатировано Чумаченко Н.В. с соавт.(1973), что вполне понятно, так как именно для затяжного с вялым течением ревматизма характерна L-трансформация стрептококков в L-формы и реверсия L-форм в бактериальные формы. Отмеченная связь с активностью патологического процесса и особенностями течения затяжного ревматизма дает основание предполагать, что превращение бактериальных форм в L-формы является одним из решающих моментов перехода острой стрептококковой инфекции в патологический процесс с хроническим рецидивирующим течением ( Лабинская А.С., 1974; Насонова В.А., 1977 ).
Цитоплазматические антигены стрептококка группы А более адекватно отражают наличие стрептококковой инфекции, чем определение АСЛ-О, АСГ, АСК (Рассохина И.И., Тан Сик Хок и др., 1976). Доказана их роль в нарушении клеточного иммунитета, а также антигенная общность между эпителиальными клетками тимуса и полисахаридом стрептококка. Существование перекрестно реагирующих антител между АГ стрептококка и сарколеммой миофибрилл позволяет сделать заключение о возможности разнохарактерного действия стрептококка и прежде всего вносить определенные изменения в функционирование иммунокомпетентной системы. Одним из компонентов иммунного ответа в физиологических условиях является способность иммунной системы распознавать атигенные детерминанты собственных тканей, или аутоантигенов. При определенных состояниях под воздействием этиологических факторов, которые часто крайне трудно идентифицировать, так как они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы, развиваются нарушения регуляции нормального самораспознавания, формируется иммунный ответ против неизмененных, нормальных тканей, принимаемых за чужеродные. Комплекс клеточных и гуморальных реакций, приводящих к повреждению собственных тканей, вовлекает образующиеся вторично аутоантигены в иммунный ответ с формированием аутоантител : органоспецифических и органонеспецифических, аутоантител к определенным клеткам и их компонентам или клеточно-специфических. При ревматизме особое внимание привлечено к органонеспецифическим аутоантителам, которые обладают способностью к перекрестным реакциям с заряженными эпитопами М-протеина стрептококка (серотипа М3 и М18), перекрестно реагирующих с антигенами человеческих тканей - мембраной сарколеммы, синовия, мозга, миозина, что подтверждает концепцию молекулярной мимикрии, когда при наличии антигенов стрептококка образующиеся антитела реагируют не с ними, а с аутоантигенами тканей больного. При этом М-протеин, обладая свойствами суперантигена, способен самостоятельно индуцировать эффект аутоиммунных реакций. Значительно чаще такой ход событий реализуется, видимо, при остром процессе, когда имеются симптомы, напоминающие проявления токсического или теплового шока. Проводимые в этом направлении исследования свидетельствуют об определенной близости М-суперантигена к стрессорным белкам, которые принимают участие в развитии клиники полиартритов. Это тем более вероятно, так как имеются сведения о совпадении клинических проявлений указанных реакций с феноменами активации всех типов Т-клеток, что имеет место в случае развития токсического или теплового шока и СД4/СД8 - негативных Т-клеток, что фиксируется при полиартрите. М-протеин, являясь суперантигеном, обладает повышенной способностью связываться с Т-клетками, вовлекая в процесс значительно большее их количество, индуцируя пролиферацию клеток, имеющих рецепторы, содержащие Vb - цепи, что ведет к отмене необходимости процессинга антигена и его рестрикции по главному комплексу гистосовместимости.
Особый интерес вызывают исследования, подтверждающие связь образования аутоантител в результате активации системы иммунитета нуклеосомами, образующимися в процессе апоптоза (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Из всех существующих в настоящее время представлений о самогибели структур (митоптоз, апоптоз, феноптоз) наибольшее внимание привлекает апоптоз, хотя с позиции эволюционных преобразований на первое место должно быть выдвинуто изучение самогибели или самораспада молекул, кристаллических решеток и запрограммированной смерти организма - феноптоза. Изучение феноптоза бактерий и высших организмов только начинается (Скулачев В.П.,1999). Апоптоз или программированная гибель клеток является фундаментальным процессом жизни многоклеточных организмов. Предотвращая, а часто, видимо, опережая воспалительное повреждение неизмененных клеток и способствуя элиминации патологических, апоптоз осуществляет контроль за структурой и формой микрорайона, сохраняя нормальную архитектонику органов и тканей, очищая ткани от клеток, оказавшихся лишними, бесполезными или даже вредными для организма. Участвуя в формировании цитотоксического эффекта Т-клеток и ЕК, в реализации действия как некоторых провоспалительных цитокинов: ИЛ-6,ФНО-a, лимфоток- сина, а также некоторых других цитокинов и лекарственных средств (прежде всего глюкокортикоидов), элиминации лимфоцитов и делеции Т-лимфоцитов в тимусе, апоптоз является важнейшей составной частью и условием нормального функционирования иммунной системы, формирования гуморального иммунного ответа посредством элиминации лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Причем апоптоз как процесс, имеющий исключительно важное физиологическое значение, кардинально отличается от некроза. Основные различия апоптоза и некроза клеток представлены Л.А.Певницким в 1996 году (приложение, табл.20). В случае активации апоптоза его патологическое действие может быть реализовано через: а) нарушение делеции аутореактивных лимфоидных клеток; б) избыточное поступление скрытых внутриклеточных аутоантигенов в кровяное русло и стимуляции синтеза антител; в) усиление синтеза провоспалительных цитокинов и развитие воспалительных реакций, повреждающих нор- мальные клетки (Насонов Е.Л. с соавт., 1999).
Другой, не менее важный механизм защиты организма от патогенных воздействий связан с возможностью формирования иммунных комплексов (ИК) антиген-антитело, с последующей их элиминацией. Однако при ряде заболеваний имеет место нарушение образования и, главное, выведения ИК или клиренса ИК из кровяного русла, что в конечном счете приводит, особенно при патологии системы комплемента или увеличении формирования циркулирующих иммунных комплексов, способных связываться с заряженными молекулами органов-мишеней, к отложению их в последних с развитием мощного провоспалительного эффекта с индукцией фагоцитоза, моноцитарной цитотоксичности и выбросом нейтрофилами протеолитических ферментов (J.Geffner et al., 1993).
Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о важной роли на всех этапах развития ревматизма стрептококка и его L-форм, причем их эндогенного варианта, «не отрицая и не подвергая сомнению возможное участие в рецидивировании и прогрессировании ревматического процесса экзогенных форм стрептококковых инфекций (Насонова В.А., Сперанский А.И., 1982). С другой стороны, - многие из указанных эффектов взаимодействия между макроорганизмом и инфектом могут быть обнаружены и при целенаправленных вирусологических исследованиях. При этом как вирусы, так и механизм реализации вирусного воздействия, могут быть самыми разнообразными. Следует отметить, что наиболее часто вирусемия у больных ревматизмом отмечена вирусами Коксаки и простого герпеса (ВПГ). Последнее не удивительно, если учесть, что ВПГ относится к таким вирусам, которые обусловливают пандемический характер распространения, а особенностью вызываемых им повреждений является развитие иммунодефицитных состояний в связи со способностью поражать клетки иммунной системы (Вотяков В.В., Коломиец А.Г., 1991; Коломиец А.Г. с соавт., 1992; Исаков В.А. с соавт., 1999). Важный момент взаимодействия вируса с клеткой заключается в том, что цитопатический эффект очень часто развивается медленно, с постепенной структурной и функциональной перестройкой. Заболевание протекает длительное время без клинического манифестирования, часто в атипичной форме или с периодическим рецидивированием (Вотяков В.В. с соавт., 1991; Исаков В.А. с соавт., 1999). В связи с тем, что ВПГ является внутриклеточным паразитом, то борьба с ним представляет значительные трудности. Активная деятельность вируса целиком сводится к его репродукции. Учитывая, что синтез дочерних молекул вирусного генома обеспечивается в значительной степени, а иногда почти полностью клеточными ферментами, то становится понятной та степень разрушительного действия, которую несет такая активная репродукция. В доступной литературе нам не встретилось данных о вирусемии ВПГ при ревматизме. Между тем, определяя вирусные частицы ВПГ люминесцентным методом в активной фазе ревматизма и разных фазах межприступного периода, мы обнаружили статистически значимые различия в количестве вирусных частиц в зависимости от активности процесса, о чем подробнее будет сообщено в главе IV.
Таким образом, этиологию ревматизма следует рассматривать с точки зрения наличия комплекса факторов, определяющих возникновение, развитие, клинику и течение заболевания. Такой подход нам кажется необходимым еще и потому, что ревматизм является фазным процессом, причем в каждой фазе действуют факторы как собственно этиологический (обязательный), так и способствующие, но степень участия каждого из них в характере повреждений неодинакова и меняется в зависимости от фазы. Так, огромное значение имеет фаза предболезни, суть которой сводится к созданию условий для действия фактора, вызывающего заболевание, т.е. В-гемолитического стрептококка группы А, который бы смог реализовать свое ревматогенное действие в организме больного. Если эти условия не определяются генетическими факторами, то они могут быть сформированы воздействием на АБЗ и ПВЗ предшествующими повреждающими ударами вирусной или стрептококковой инфекций. Вот почему, после возможной трансплацентарной передачи вируса Коксаки и повторных стрептококковых инфекций (фаза предболезни), может развиться следующая фаза - острая ревматическая лихорадка. Причем, все способствующие факторы отступают на второй план, а стрептококк занимает центральное место, запуская процесс и определяя клинику острого ревматизма. Если проследить эволюцию нелеченной ОРЛ, то, как правило, через две-три недели картина полиартрита свертывается, а продолжающиеся миокардит и эндокардит при относительно благоприятном течении постепенно трансформируются в ревмомиосклероз и порок сердца. Однако на этом процесс не заканчивается (хотя в настоящее время, видимо, случаи полного выздоровления участились), а пролонгация заболевания (следующая фаза) будет определяться либо персистенцией неизмененного стрептококка или его L-формы, или вирусом, или их комбинациями и ассоциациями, что объясняет неоднотипность клинических проявлений. В зависимости от меняющихся соотношений патогенного, саногенного и степени компенсации повреждений будет та или иная клиника как ОРЛ, так и межприступного периода. Далее, при действии способствующих факторов (часто тех же, что определяли предболезнь или другие факторы риска) равновесие между защитой и «нападением» нарушается, появляются условия для размножения стрептококка до критической массы», что ведет к рецидиву или новой вспышке ревматизма. При таком понимании развития ревматизма - ОРЛ рассматривается как дебют (той или иной степени «остроты») хронического инфекционного стрептококко - вирусного заболевания. Эволюция же ревматизма нацело связывается с эволюцией всех «участников» процесса: организма больного, стрептококка и вируса.
Если быть последовательным, то в соответствии с утверждениями о неоднозначности действия и гетерогенности этиологического фактора на разных этапах развития заболевания, следует говорить и о разной клинике ревматизма, о ее многоликости. Последняя складывается из органопатотопографии, которая напрямую связана не только с действием инфекта, характером и степенью проявлений иммунопатогенных реакций, совершенной или недостаточной компенсацией повреждений, но и с длительностью заболевания и числом рецидивов. Особняком стоят клинические проявления ревматизма в фазе межприступного периода, значимость которого столь велика, что мы позволили себе рассмотреть этот вопрос в отдельной главе. Представляя клинику ревматизма, следует признать нецелесообразным рассматривать ОРЛ, так как она достаточно подробно описана в многочисленных монографиях отечественных и зарубежных авторов и в классическом варинте встречается редко. Суммировать все особенности современной клиники, которые были выявлены разными исследователями, достаточно сложно, поскольку применялись часто несопоставимые методы и подходы. Более того, обычно рассматривались изменения каких-либо отдельных сторон течения или клиники заболевания, различных аспектов и у разных групп больных (по активности, полу, возрасту, длительности течения, наличии или отсутствии пороков сердца и т.д.). Однако, практически все авторы сходятся на том, что классическое течение ревматизма со всеми его проявлениями, большими и малыми критериями диагностики встречаются почти исключительно в детском или подростковом возрасте (Анохин В.Н.,1987; Кузьмина Н.И.,1997). Что же касается лиц старших возрастных групп, то мнения исследователей о возможном возникновении первичного ревматизма или активации его с повторным поражением или прогресссированием процесса в миокарде и эндокарде, значительно расходятся: от признания возможности до полного отрицания (Нестеров А.И., 1978; Насонова В.А., Бронзов И.А.,1978; Анохин В.Н. с соавт., 1985;1987; Кузьмина Н.И. 1991; Нордет П., 1989). В то же время даже в самых последних публикациях по современному ревматизму рассматривается только такая форма заболевания, которая отвечает критериям диагностики Киселя-Джонса-Нестерова или Института Ревматологии АМН РФ, хотя признается, что «характерной чертой современного ревматизма у взрослых следует считать эволюцию ревматизма в сторону преобладания маломанифестных форм» (Насонова В.А., Кузьмина Н.И., 1997), редкость тяжелого течения ревматического кардита, тенденцию перехода в «моносиндромные формы, учащение малосимптомных и латентных вариантов течения (Николаева В.А. Балтин Л.Ф. и др., 1981; Покк А.Р., 1984; Анохин В.Н.,1985; Белов Б.С., 1990; Мякоткин В.А., 1991; Белов Б.С., Гусева Н.Г.,1993; Agarwal B., Agarwal R., 1983; Vicotic D. et al., 1989; Bisno A.L., 1990; Pope R.M.,1990; Williams J., 1994 и др.). И.И.Грицюк рассматривает вяло- и латентно текущий Р. как две различные формы заболевания, что было закреплено в официально принятых решениях Пленума Всесоюзного научного общества ревматологов в Сочи в 1972 году. Причем, к вяло текущему Р. относят форму с минимальной активностью по А.И.Нестерову. Когда говорят о латентном Р., то имеют в виду скрыто текущий Р., о наличии которого в прошлом судят при выявлении в настоящем одного из пороков сердца, без анамнестических данных о перенесенном ревматизме. В то же время как вялый, так и латентный ревматизм вряд ли можно рассматривать как формы заболевания, так как они отражают лишь течение процесса, т. е. развитие Р. на каком-то отрезке времени в прошлом, которое может быть охарактеризовано лишь сегодня о том, что было вчера. Вчера было латентное течение, но сегодня - оно раскрыто, так как выявлен митральный стеноз, у больного с выраженным стрептококковым инфицированием и т. д. А.И.Грицюк отмечает, что у большинства больных, поступающих в стационар с выраженным нарушением кровообращения в неактивной фазе Р., при дальнейшем наблюдении выявляется вяло текущий (минимальной степени активности) ревматический процесс. Другими словами, активность процесса и течение рассматриваются как тождественные понятия, так как вялотекущий процесс не может быть в неактивной фазе: раз процесс течет- значит он активен. В то же время рецидив может протекать длительно и вяло, без яркой клинической картины в один промежуток времени, но с явной манифестацией - в другой, хотя и в течение одного и того же незакончившегося рецидива. Таким образом, имеются несогласованности трактовок понятий как по активности, так и по изменившейся клинике и течению процесса. Но каковы критерии диагностики, как диагностировать именно клинически изменившийся ревматизм: нетяжелого течения, моносиндромный или малосимптомный? Четких унифицированных ответов на эти вопросы нет. Однажды на одном из представительных форумов в кулуарах среди ревматологов обсуждался вопрос: сколько каждый из них видел «настоящую» ОРЛ. Многие молодые участники форума признались, что вообще не видели больных с классическим вариантом ОРЛ. Этот факт лишний раз побудил нас к описанию тех клинических проявлений ревматизма, с которыми наиболее часто встречается терапевт или ревматолог именно в настоящее время. На прием приходят больные с установленным ранее диагнозом ревматизма или не знающие о своем заболевании, но и в том, и в другом случаях, как правило, вскоре после перенесенной какой-либо респираторной инфекции (фарингит, реже - ангина, грипп, ОРЗ и т.д.). Жалобы обычно сводятся к недомоганию, быстрой утомляемости, субфебрилитету, разнохарактерным болям в области сердца, полиартралгиям. Часто единственной жалобой является сердцебиение или одышка при обычной физической нагрузке. Нередко наряду с признаками нарушения энергетики на первый план выступают церебральные и вегетососудистые расстройства (головные боли, головокружения, похолодание конечностей, потливость, термо - и метеолабильность и т.д.). Важно отметить, что все вышеприведенные признаки появляются, как правило, не ранее, чем через 10 дней после перенесенной инфекции (ОРЗ, ангина, фарингит и др.), что является довольно четким дифференциально-диагностическим признаком, отличающим от инфекционных миокардитов и церебральных васкулитов иной этиологии, которые развиваются в о в р е м я инфекции или сразу п о с л е ее стихания. В случае ревматического процесса маломанифестной формы обычные лабораторные и инструментальные исследования малоинформативны. Большее значение имеет клиническое наблюдение за динамикой кардиальных (появление и изменчивость шумов, характеристики тонов, наличие экстратонов и т.д.) и церебральных расстройств; постепенное вовлечение в процесс других органов ( печень, костно-суставной аппарат, сосуды ) или такое же постепенное стихание процесса, особенно под действием антиревматического лечения. Для точности распознавания, наряду с детальным анализом развития заболевания и клинических проявлений, иногда решающее значение имеет этиологическая диагностика (посев крови, наличие антигенемии и соответствующего антительного ответа и т.д.). В случае затруднений в постановке диагноза такие больные подлежат наблюдению и контрольным обследованиям в разные сроки после выписки, которые устанавливаются лечащим врачом в каждом конкретном случае индивидуально, с последующей передачей больного ревматологу или кардиологу по месту жительства. Дальнейшая судьба больного во многом будет зависеть от грамотного ведения диспансерного наблюдения, от знаний врачом отличий маломанифестного, но активного ревматизма, от истинно межприступной фазы межприступного периода. Как решить эти вопросы?
На протяжении более чем 15 лет автор проводил наблюдение за 350 больными ревматизмом, чтобы попытаться выявить клинические проявления маломанифестной формы и ответить на вышепоставленные вопросы. Понятно, что на первом этапе в исследование включались лишь больные с достоверным ревматизмом ( 1-я группа), иногда многократно поступавшие в клинику, со сформированными пороками сердца. При этом учитывалось, что одним из основных критериев диагностики ревматизма как при первичном, так и при возвратном ревматизме должно быть выявление кардита при наличии или формировании порока сердца. И действительно, практически во всех работах, посвященных ревматизму, отмечается, что «ведущим в клинической картине заболевания ... было и остается поражение сердца - ревмокардит». В настоящее время эксперты ВОЗ считают, что самой частой причиной инвалидности и смертности у лиц молодого возраста являются ревматические пороки сердца (РПС). Причем, это признается наряду с данными о редкости тяжелого поражения сердца и тенденции к развитию затяжного и латентного течения. Продолжает дебатироваться вопрос о частоте вовлечения в процесс сердца при первой ревматической атаке. В отличие от большинства российских ревматологов, которые считали и продолжают считать, что поражение сердца при ревматизме присутствует в 80-100% случаев, многие из зарубежных авторов определяют ревмокардит лишь в 3-38% случаев (Bland E., 1987; Chunn L., et al., 1987; Kiss M.B., et al., 1989 и др.), хотя большинство называет 48-73% (Ротта И., 1986; Biffon Y., et al., 1986; Kawakita S., 1986; Cuttica R.I., 1989; Vucotic D., et al., 1989 и др.). Такой разброс данных является результатом не только различного уровня инструментальной оснащенности, возможностью динамического обследования пациентов и степенью внимания к проблеме (Джузенова Б.С. с соавт., 1992), но и иной позиции в понимании и трактовке каждого признака, каждого проявления болезни. С этим связана и часто запоздалая диагностика Р. во время последних вспышек Р. в США (Kaplan E.L., et al.,1988), хотя ослабление внимания тоже имеет место, но не к диагностике ревмокардита, а к проблеме ревматизма в целом, и не только в США, но и в России. Учитывая вышеизложенное, следует считать очень важными данные об особенностях проявлений и течения ревмокардита у молодых мужчин, обобщенные в работе Б.С.Джузеновой с соавт. (1992), где проводится тщательный анализ как клинических признаков, так и терапии этой группы больных. Прежде всего подтвердились данные о частоте поражения сердца - признаки выраженного кардита отмечались в 97% случаев. Были зафиксированы частые нарушения ритма, отсутствовали значительная дилатация сердца в ранние сроки и нарастание дилатации в более поздний период. Длительность течения ревмокардита определалась в 3-6 месяцев на фоне противовоспалительной терапии нестероидными препаратами, при отсутствии эффективности которых назначались глюкокортикоиды. В современных условиях ревматический кардит встречается «у преобладающего большинства детей (79-83%), при этом у 1/5 из них он протекает как бы изолированно» (Насонова В.А., Кузьмина Н.И., 1997), у 1/3 юношей ревмокардит сопровождается вовлечением в патологический процесс клапанного аппарата. Процент формирования пороков сердца после одной атаки составляет 39-45%. Если же принять во внимание, что частота формирования пороков у юношей 20%, а частота рецидивов уменьшилась до 2-2,5% (Насонова В.А., Кузьмина Н.Н.,1997), то становится очевидным, что у оставшихся 80% юношей, у которых не сформировался порок в течение 10-15 лет наблюдения и, тем более, если у них не было явных повторных атак, диагностика ревматизма не может основываться на существующих критериях. Наши наблюдения за больными после выписки из стационара (1-я группа) позволили сделать заключение о том, что в дальнейшем под влиянием продолжающегося лечения ( а иногда и без него ), постепенно меняется острота клинических проявлений, заболевание часто переходит в форму, когда больные классифицировали свое состояние как «ни больной, - ни здоровый». И лишь в последующем при наблюдении за другой группой больных с подобными проявлениями, появившимися после стрептококковой инфекции, но не имевших порока сердца, мы убедились в их идентичности и начали рассматривать как особую эволютивную форму ревматического процесса, названную маломанифестной формой ревматизма. В это время температура тела у больных оставалась нормальной или отмечалась гипотермия. Иногда при проведении в течение двух-трех суток двухчасовой термометрии выявлялась «выскакивающая» субфебрильная температура. Боли в области сердца были непостоянными, но сохранялась их особенность - разнохарактерность: то колющие, то давящие, то ноющие, то ощущение жжения. Эпизодически отмечались сердцебиения, перебои в деятельности сердца, усиление одышки. Эти так называемые «малые» признаки, несмотря на субъективный их характер, являются объективным подтверждением продолжающегося кардита. Появление различных нарушений ритма или проводимости «после перенесенной вирусной или другой инфекции считается достаточным для клинического диагноза миокардита согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической Ассоциации. Выявление же этих признаков после стационарного лечения свидетельствует о продолжающейся активности процесса. Следует особо подчеркнуть, что и в межприступном периоде, особенно в пострецидивной и предактивной фазах также можно выявить те или иные признаки кардита, но в минимальной степени выраженности. Кроме того, они носят непостоянный характер с периодичностью в недели, а иногда и месяцы. Больные, как правило, связывают их появление с изменением погоды, переутомлением, нервно-психическим перенапряжением и т.д., не придавая им серьезного значения, тем более что они держатся непродолжительное время и проходят часто без применения лекарственных средст Неспецифичность многих клинических и ЭКГ признаков легких форм кардита привела к недооценке их значимости и со стороны врачей. В то же время нередко маломанифестная форма ревматизма протекает именно с «малыми» признаками кардита, которые так же как и в случае легких форм инфекционного миокардита (Новиков Ю.И., 1981) остаются без внимания. С другой стороны, нередки рекомендации о необходимости проведения дифференциальной диагностики ревмокардита с большим числом других заболеваний, причем, в ее алгоритм включается перечень десяти-пятнадцати нозологических форм. У практического врача создается впечатление об обязательности строгого следования этому алгоритму, тогда как на самом деле в каждом конкретном случае подлежат разграничению два-три заболевания, действительно имеющие сходные синдромы поражения, включая кардит. Абстрактное описание дифференциальной диагностики не увеличивает настороженность врача и не служит обучающим началом. При разграничении ревматизма с инфекционным миокардитом и инфекционным эндокардитом акцент часто делается на отличиях, связнных с темпом развития заболеваниий, характере, степени выраженности поражений органов и т.д. В то же время опускаются наиболее значимые моменты: этиологическая диагностика и развитие заболевания, вскрывающие патогенетическую сущность болезни и дающие возможность отвергнуть ревматический процесс с самого начала. Действительно, если заболевание развивается при текущей инфекции или сразу после ее окончания, вряд ли уместно говорить о ревматизме, для развития которого требуется время, в течение которого должны сформироваться условия и развиться иммунопатогенные реакции, определяющие основной характер поражения. Пик накопления антител и иммунный ответ воможны не менее чем через 10 дней после антигенного раздражения, которое само возникает лишь при достаточном уровне антигенемии, для чего также необходимо время. Вот почему не в ходе ангины, а лишь через две - три недели после её окончания развивается ревматизм, в отличие от банального инфекционного поражения сердца, которое возникает еще в течение самой инфекции. Наиболее значительные дискуссии в последнее время ведутся по поводу связи ревматизма и инфекционного эндокардита. Появились высказывания даже о том, что чуть ли не во всех случаях ревматизма речь идет об ИЭ, и, таким образом, ставится под сомнение существование самого Р. как нозологической единицы, что заставляет остановиться на этом вопросе несколько подробнее.
Первые описания ИЭ принадлежат, видимо, Lazier River(1646 г.), а введение термина эндокардит- S.Bouillan (1835). Клиническая картина, морфология и особенности течения эндокардита были представлены Litten (1881 г.), а в отечественной литературе В.И.Ельцинским и М.Шах-Паронианцем (1864 г.).
Н.Д.Стражеско, Буйо, Рокитанский и некоторые другие ревматологи считали ИЭ особой формой ревматизма или стадией ревматического процесса, хотя Б.А.Черногубов (1949) утверждал, что существует две самостоятельные нозологические единицы. Особенно часто ИЭ возникает у больных ревматизмом при наличии у них органического порока сердца, что продолжает подтверждать положение, согласно которому для развития ИЭ, кроме инфекта, должно быть повреждение клапана, которое приводит к изменению реактивности эндокарда и созданию благоприятных условий для фиксации микроба. Еще В.К. Высокович (1885) доказал, что экспериментальная модель инфекционного эндокардита может быть получена при внутривенном введении взвеси микробов только в том случае, если предварительно была нарушена целостность клапана сердца.
В настоящее время, если возникает необходимость дифференциальной диагностики между Р. и ИЭ часто, не имея четких подтверждающих данных в пользу ревматизма, (а иногда в связи с отсутствием знаний о критериях диагностики ММФР), диагноз выставляется как наиболее предпочтительный и более модный - ИЭ. В то же время, следует согласиться с мнением о большой сложности постановки диагноза не только Р., но и ИЭ. И прежде всего это связано с тем, что ИЭ представляет собой не одно, а несколько разных заболеваний, сопровождающихся поражением эндокарда в виде активного вальвулита с эмболиями, стойкой бактериемией определенными возбудителями, причем, не одинаковыми в разных странах, на фоне тяжелых расстройств иммунологического статуса. Почему разных заболеваний ? Потому, что разная этиология, а, следовательно, разные патогенез, клиника, диагностика и лечение. Если в Бельгии ведущим этиологическим микробом признан стафилококк (в 31% случаев), то во Франции - зеленящий или негемолитический стрептококк. Последнее особенно важно, так как одно это может явиться основанием для успешного разграничения ИЭ и Р. Своеобразие инфекта отражает своеобразие и клиники. Например, при В-стрептококковом эндокардите наряду с ундулирующей лихорадкой, подостром течении с умеренными признаками активности и частом вовлечении миокарда, в 40% случаев обнаруживаются рецидивирующие абсцессы. При развитии ИЭ, где этиологией является Str. Bovis, заболевание нередко развивается на фоне патологических изменений в кишечнике, клиника часто отличается злокачественным течением, частыми тромбоэмболическими осложнениями. Однако, наблюдения, отражающие специфику клинических проявлений в зависимости от этиологического фактора, относительно немногочисленны и должны быть продолжены. У наркоманов часто фиксируется полимикробная бактериемия, формирующая особый тип ИЭ, часто галопирующего течения, с разрушением нескольких клапанов, тяжелым повреждением миокарда и быстрым развитием сердечной недостаточности (Cooper G.S. et al.,1990; Baddour L.M. et al.,1991; Jong G. et. al., 1993;). В качестве вероятных возбудителей все чаще выявляются грибы, хламидии, клебсиелла и др., всего 128 разновидностей микроорганизмов. При соблюдении всех правил посева крови и наличии селективных сред положительные результаты фиксируются на Западе у 95% больных. C. Vnille с соавт. (1994) обнаруживали микроорганизмы при ИЭ в 86-96,6% случаев, в России этот показатель не превышает 50%. Последний факт заставляет с осторожностью относиться к критериям ИЭ Дике, основным и вспомогательным критериям диагностики АНА (Bayer A. et al.,1998; Dajani A., et al., 1997), так как в них превалируют признаки, получаемые с помощью лабораторных и инструментальных (ЭХОКГ) исследований, тогда как мы в большей степени делаем акцент на данных о развитии заболевания (анамнез) и изменениях органов, выявляемых при повторных физикальных методах исследований и только затем на результатах дополнительных методов, частота положительных результатов которых варьирует в широких пределах. Это совершенно не означает, что мы отрицаем их значимость, более того, мы считаем, что в целом ряде случаев именно этиологическая диагностика может иметь решающее значение, особенно при разграничении вялого течения ИЭ и маломанифестной формы Р., когда изменения со стороны и других органов, а не только сердца, бывают мало выражены. Особенно показательны в этом отношении проявления полиартрита при ММФР. Действительно, припухлости, покраснения суставов и их дефигурации нет. Однако, полиартралгия и мигрирующий характер поражения крупных суставов, остаются. Как и в случае появления кардиальных расстройтсв, больные пытаются объяснить их наличие погодными условиями, изменением температуры воздуха и т.д. В действительности же имеет место воспалительное изменение суставов по типу синовиита, реже - артрита, выражением которого является боль, хотя и малой интенсивности. Метео- и термолабильность, наряду с нарушением терморегуляции, отражают наличие диэнцефальных расстройств, «малых» признаков церебрального васкулита. Органопатотопография маломанифестной формы ревматизма не ограничивается кардиальными, суставными и церебральными проявлениями. Очень часто выявляются нарушения энергетики, характеризующиеся слабостью, быстрой утомляемостью, снижением трудоспособности. Нередко отмечаются нарушения белковообразующей функции печени в виде гипоальбуминемии.
Для диагностики маломанифестной формы ревматизма, кроме тщательного анализа данных о развитии заболевания и клинических проявлений, необходимо использовать данные дополнительных методов исследования с целью выявления изменений состояния СЗПИ, ПОЛ, характера и степени инфицированности. Последнее имеет особое значение и определяется при использовании комплекса методов. Для диагностики миокардита и степени активности процесса в последние годы начали применять морфологический подход - проведение биопсии миокарда. Однако, признавая огромную значимость морфологических исследований, наше отношение к этому методу диагностики пока остается сдержанным, так как считаем, что должны быть очень строгие показания для производства этой достаточно сложной манипуляции, чтобы обследование не оказалось тяжелее болезни.
Таким образом, диагностика маломанифестной формы ревматизма , как и межприступного периода, должна основываться на следующих критериях:
- характере и степени инфицированности;
- состоянии СЗПИ;
- степени выраженности воспалительных изменений со стороны органов и ФСО;
- характере нарушений терморегуляции;
- степени нарушения трудоспособности.
Для диагностики межприступного периода ревматизма, кроме того, необходимо учитывать срок, прошедший после последнего рецидива. Ближайшее время после выписки из стационара рассматривается нами как ранняя пострецидивная фаза МПП, когда активность патогенных факторов еще весьма значительна и превалирует над защитой, что делает необходимым проведение активной реабилитационной терапии. Лечебные мероприятия в этой фазе планируются в зависимости от имеющегося соотношения нападение-защита и степени компенсации повреждений. Подробнее о характере изменений каждого из указанных критериев будет изложено в главе о межприступном периоде ревматизма.
VI. межприступный период ревматизма
Уменьшение заболеваемости ревматизмом, особенно после начала применения антибиотиков, привело в конце 70-х годов XX в. к значительному ослаблению внимания и к свертыванию многих как практических, так и научных работ по проблемам Р. В то же время проведенный в последние годы анализ показателей, характеризующих различные группы ревматических заболеваний и, в частности ревматизм, показал не только их неоднородность, но и значительную вариабельность как по болезненности, так и по заболеваемости. Интересно, что согласно существующей классификации в статистических отчетах, активный ревматизм и хронические ревматические болезни сердца (РПС) распределены по разделам, в каждом из которых рассматриваются болезненность и заболеваемость, хотя трудно себе представить наличие заболеваемости и болезнености РПС изолированно от активного ревматизма, так как больные с РПС обращаются к ревматологу именно тогда, когда имеет место активация процесса или прогрессирование недостаточности кровообращения, причиной которых чаще всего является активация ревматизма. С другой стороны, под хроническими ревматическими болезнями сердца можно понимать и поражение сердца при других ревматических заболеваниях, кроме ревматизма: СКВ, ССД и т.д., которые как самостоятельные нозологии рассматриваются отдельно, а поражение сердца при них - как одно из проявлений органопатотопографии. Отсутствие четкости в определениях и терминологии порождает неточности и в статистических исследованиях, и все же при изучении болезненности и заболеваемости ревматизмом было выявлено, что наряду с тенденцией к снижению заболеваемости активным ревматизмом, отмечаемой в различных регионах России, в Саратовской области, начиная с 1996 г., напротив, отмечена четкая тенденция к увеличению заболеваемости активным ревматизмом с 0,02 до 0,05, т.е. в 2,5 раза (приложение, табл. 5). Аналогичные изменения отмечены в Саратовской области и в отношении болезненности и заболеваемости хроническими ревматическими болезнями сердца. Если в течение последних пяти лет отмечена четкая тенденция уменьшения болезненности хроническими ревматическими болезнями сердца (хроническими пороками сердца) с 3,6 до 2,95, т.е. на 18%, то одновременно за этот же период фиксируется некоторый рост заболеваемости пороками сердца (с 0,05 до 0,07 cоответственно). Отмеченные факты могут быть объяснены несвоевременным распознаванием активного ревматизма, а отсюда и поздней диагностикой пороков сердца. Запаздалое выявление активного ревматизма во многом связано с его атипичным течением, критерии диагностики которого мало знакомы врачам, привыкшим ориентироваться на критерии Джонса-Нестерова, которые в случае ММФ или МПП встречаются достаточно редко (приложение, табл.23). Отсюда понятна значимость критериев диагностики ММФР, которые бы соответствовали измененной клинике современного ревматизма. При этом, естественно, должны быть учтены все факторы, определяющие как повреждение, так и защиту.
При характеристике межприступного периода как бы само собой разумеющимся, является положение о том, что болезнь находится в неактивной фазе. Но здесь мы сталкиваемся с удивительным фактом: несмотря на огромную значимость понятия "активность", до сих пор общепринятого определения ее не существует. Многие считают, что "активность" процесса следует рассматривать как "потенциально обратимое поражение различных органов и систем" ( Ziang M.H., Stern S. et all., 1988 ), что делает возможным определить характер и необходимость индивидуализированной терапии( Hay E., Gordon C.et all., 1993 ). Нам представляется крайне важным рассматривать активность процесса как суммарный показатель текущего процесса, куда бы входили как обязательные компоненты активность этиологического и патогенных факторов при той или иной степени защиты и компенсации повреждений. С этих позиций МПП мы склонны рассматривать как определенный промежуток времени, когда активность процесса продолжается, однако в условиях более или менее равновесного состояния между патогенными и антипатогенными факторами при той или иной степени компенсации повреждений органов и систем. Предлагаемый подход к определению активности болезни и межприступного периода направляет деятельность врача на поиск повреждающих агентов, оценку характера и интенсивность их действия в условиях конкретных показателей антипатогенного и состояния внутри и межсистемной компенсации основных функциональных систем организма. Другими словами, чтобы оценить степень активности процесса, необходимы системный подход и системный анализ основных параметров болезни, характеризующих этиологию, патогенез и клинику при учете терапевтических мероприятий лекарственного и нелекарственного характера. С этих позиций "течение" заболевания рассматривается как изменение вышеназванных параметров болезни за определенный отрезок времени. "Тяжесть" же заболевания оценивается через характер, число и степень повреждений органов и тканей при наличии адекватных или неадекватных реакций, определенной активности процесса, совершенной или несовершенной компенсации повреждений. Применимо к МПП в каждый конкретный отрезок времени для характеристики процесса необходимо получить представление о степени и характере инфицированности стрептококком ( или его L-форм ), состоянии САБЗ и детоксикации, выраженности и характере поражения органов, ФСО и степени их компенсации. Может возникнуть вопрос: почему МПР следует считать эволюционной формой классического течения Р., а не просто одним из этапов хронически текущего заболевания. Следует признать, что здесь нет никакого противоречия, потому что всякая эволюция заболевания - это, безусловно, определенный этап его развития, особенно когда речь идет о хроническом заболевании. Тогда МПП - есть этап эволюции хронического заболевания, но именно в развитии, с определенными особенностями, свойственными каждому индивидууму в отдельности, а при накоплении их, становящимися характерными для всей нозологии на какой-то промежуток времени. Акцент на э в о л ю ц и ю сделан для того и потому, чтобы подчеркнуть динамизм, изменчивость заболевания, в которых изменения касаются всех компонентов и участников процесса, причем на всех этапах его развития и, как результат - формирование определенной эволюционной формы заболевания.
Вариабельность структуры стрептококка, сопровождающаяся изменением его повреждающего потенциала, наличие L-форм и стретококко-вирусных ассоциаций c возможной сменой "лидера" в процессе развития заболевания, привели к формированию гетерогенных форм ревматизма у лиц с генетическими и средовыми факторами риска. Наибольшую частоту в последние десятилетия приобрела форма ревматизма с малыми (иногда "моно") клиническими проявлениями, названная маломанифестной формой (ММФ), что, с нашей точки зрения, должно было бы быть отражено в рабочей классификации ревматизма (Кац Я.А., 1997). Частая изолированность и малая выраженность проявлений кардита, полиартрита или полиартралгий, миалгий или церебральных расстройств и других делают крайне затруднительным диагностику как самого заболевания, так и его активности, а, следовательно, и разграничение с межприступным периодом, который очень часто, особенно в пострецидивной и предактивной фазах, имеет аналогичную ММФ клиническую картину. При этом следует еще раз подчеркнуть, что общепризнанные критерии диагностики касаются ОРЛ, тогда как распознавание МПП продолжает вызывать у практического врача большие сложности. Это обусловлено еще и тем, что отсутствует единое понимание сути МПП, в связи с чем встречаются самые различные его определения. Нам представляется, что под МПП следует понимать такой период болезни, когда, несмотря на продолжающееся течение ревматизма наступает относительное равновесие между действием патогенных факторов и системами защиты, при полной или почти полной компенсации повреждений, что позволяет больным сохранять трудоспособность. Исходя из приведенного определения, становится понятным, что для своевременной диагностики и четкого представления о фазе и характере течения МПП, необходимо целенаправленное исследование для получения информации о наличии и интенсивности воздействия этиологического и патогенных факторов, состоянии систем защиты, характере повреждений органов и функциональных систем, а также степени их компенсации. Эти представления легли в основу проведенного комплексного обследования и длительного наблюдения, начиная с 1979 года, за группой больных ревматизмом в разные периоды болезни. Основной целью исследования стали поиск и разработка таких критериев диагностики, на основе которых можно было бы достаточно точно распознавать ревматизм в разных фазах МПП, а учитывая схожесть клинических проявлений с ММФР, диагностировать его маломанифестные формы, планировать реабилитационные, лечебные и профилактические мероприятия. Наряду с этим необходимо было решить ряд задач, связанных с активным выявлением больных ревматизмом в условиях производства, так как было известно, что реальная заболеваемость и распространенность ревматизма значительно отличались от официальной в связи с несовершенством диагностики и системы учета.
Для решения поставленных задач у 350 больных ревматизмом (фаза заболеваия, количество и пол обследованных - см. приложение, таб.23) после выписки из стационара и затем через 1-2,6 месяцев и далее в весенне - осенние периоды или по мере необходимости (например, в связи с рецидивом) проводилось изучение состояния системы АБЗ, степени и характера инфицированности, показателей работы основных функциональных систем для последующего сравнения с аналогичными показателями, полученными в активной фазе и при дальнейшем течении МПП, что позволило выявить показатели, которые наиболее рано и достоверно изменяются в связи с меняющейся активностью процесса. Зная о чувствительности и специфичности каждого из изучаемых показателей, можно не только их использовать при проведении диагностики соответствующих фаз процесса, но и определять прогностически важные признаки в отношении грядущего рецидива. Длительность наблюдения за больными была различной: от одного года до 17 лет; ряд больных продолжает наблюдаться и по настоящее время. В процессе наблюдения объем клинического исследования несколько менялся в связи с развитием и внедрением новых методов, что позволяло уточнять и детализировать изучаемые вопросы. Объем клинических исследований включал группы контроля и сравнения, исходя из задач и планируемой необходимости.
С самого начала исследования МПП рассматривался как этап болезни, имеющий различную характеристику в зависимости от многих моментов:
-длительности и особенности течения заболевания;
-времени, прошедшего от последнего рецидива до момента обследования;
-активности этиологического фактора, его характера, степени инфицированности крови;
-массивности экзогенной и эндогенной интоксикаций, состояния систем детоксикации;
-выраженности повреждений органов и функциональных систем;
-возможностей компенсации повреждений за счет внутрисистемных или межсистемных взаимодействий.
На первом этапе работы разделение МПП на фазы проводилось с учетом общепринятых критериев активности и времени, прошедшего после последнего рецидива. Были выделены фазы : пострецидивная (ПРФ), истинно межрецидивная (ИМР) и предактивная (ПАФ). Однако вскоре выяснилось, что вышеназванных критериев диагностики разных фаз недостаточно, а в ряде случаев они совершенно неинформативны и не могут быть использованы, в связи с чем был разработан алгоритм обследования, включающий несколько этапов:
-обследование в клинике с применением традиционных методов и общепринятых рекомендаций;
-специальные исследования, проводимые по полной программе:
·посевы крови, внутрикожные пробы с антигеном стрептококка, иммунолюминесцентная микроскопия крови для оценки степени инфицированности;
·анализ отпечатков с органов, полученных после аутопсии или во время операций комиссуротомий;
·исследование биоптатов сердца с помощью электронного микроскопа;
·изучение выраженности эндогенной и экзогенной интоксикации по уровню средних молекул сыворотки крови, индексу интоксикации по Кальф-Кальфу, уровню ЦИК; изучение состояния систем защиты против инфекций при анализе клеточного и гуморального иммунитета и параметров неспецифической противоинфекционной защиты.