Индустрия наносистем в РФ

Индустрия наносистем в РФ

Содержание

Введение

I. Природные соединения, биологическая доступность - определение и характеристика

II. Введение в индустрию наносистем, как приоритетного направления развития науки и техники. Наносистемы для интраназальной доставки лекарственных препаратов

Заключение

Список литературы

Введение

Терапевтическая эффективность лекарственных препаратов (ЛП) зависит от биодоступности активных веществ и, в конечном итоге, от их растворимости. Повышение биодоступности - одно из важнейших направлений современной фармацевтической индустрии. Около 40% соединений - кандидатов в лекарственные вещества (ЛВ) - отклоняют на этапе первичного скрининга из-за низкой биодоступности, зачастую связанной с их плохой растворимостью в воде.

Целью настоящей курсовой работы является краткое изложение системного подхода к "индустрии наносистем " как приоритетному направлению развития науки и техники, фактору, определяющему повышение роли высоких технологий в экономике государства, стимулирующему решение социально-значимой для России задачи: "сохранению человеческого капитала" - носителя генетического, культурного и технологического наследий.

Нанотехнологии обладают большим потенциалом и приведут в ближайшее время к крупным переменам во многих отраслях промышленности, к созданию новых материалов, изделий и продуктов. Сегодня наиболее существенное применение нанотехнологий в медицине связано с развитием фарминдустрии, что можно объяснить уникальными свойствами появившихся новых наноматериалов и наночастиц. Такое применение нанотехнологий способствовало развитию в последние годы новых стратегий в фармацевтике, направленных, прежде всего, на создание систем, способствующих повышению биодоступности, терапевтической эффективности лекарств, снижению/устранению их побочных проявлений. Среди этих стратегий важное место занимают системы транспорта лекарств к органам, тканям, клеткам-мишеням.

Снабжение лекарственных соединений системами транспорта устраняет многие недостатки разрабатываемых и уже существующих препаратов - низкую растворимость в воде, быструю сорбцию или метаболизм в организме, трудность перехода через естественные барьеры (мембраны клеток, гематоэнцефалический барьер и др.), побочные эффекты. Изменять биодоступность можно, варьируя лекарственную форму. Здесь открываются широкие возможности по выбору вспомогательных веществ, технологий, создание препаратов с быстрым, замедленным (ретардным) или контролируемым высвобождением.

Интенсивное развитие на основе нанотехнологий систем доставки приведет не только к продлению «жизненного цикла» известных ЛП на международном фармацевтическом рынке, но и появлению препаратов с улучшенными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами. Разработка лекарств, снабженных системами транспорта, не требует больших капиталовложений, а достигаемые эффекты весьма значительны для здравоохранения и экономики. В РФ производства лекарств, снабженных наносистемами транспорта еще нет, что обуславливает актуальность проведения собственных, отечественных разработок.

наносистема природный биодоступность лекарственный

I. Природные соединения, биологическая доступность - определение и характеристика

Природные соединения - вещества, являющиеся промежуточными или конечными продуктами жизнедеятельности организмов. Термин условен, т.к. к ним обычно не относят ряд простых продуктов метаболизма (метан, уксусная кислота, этиловый спирт и др.), компоненты, входящие в состав углей, нефтей и т.п., неорганические соединения, образующиеся в процессе обмена веществ (O2, CO2, H2O и др.) или присутствующие в неживой природе (минералы, газы и т.п.).

Различают высокомолекулярные природные соединения или биополимеры <#"justify">Факторы, которые влияют на биодоступность. Абсолютная биодоступность некоторого ЛП, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся: физические свойства ЛП, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость,

·лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

·введен ли ЛП натощак или после приема пищи,

·различия в течение суток,

·скорость опорожнения желудка,

·индуцирование/ингибирование другими ЛП или пищей:

oвзаимодействие с другими лекарствами (антацидами <#"justify">Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, например, фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Например, грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

Индивидуальные вариации различий в метаболизме:

. Возраст: как общее правило, ЛП метаболизируются медленнее во время внутриутробного развития, новорожденными и в гериатрических группах.

2. Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета <#"justify"> снижение эффективности разработок по созданию принципиально новых препаратов;

высокий риск для долговременных инвестиций;

наличие большого количества дешевых дженериков;

низкая растворимость в воде;

неспособность избирательно аккумулироваться в месте воздействия;

неспособность (ограниченная способность) транспорта через естественные барьеры (мембрану клеток, гематобарьер и др);

наличие многочисленных побочных проявлений;

быстрая потеря активности при введении в организм;

высокая скорость сорбции и элиминации и т.д.

Одним из таких подходов способным «продлить жизнь» известным ЛП относится разработка систем транспорта лекарств в организме. В настоящее время это отрасль является одной из наиболее активно развивающихся в мире. Сегодня уже не требуется доказывать, что лекарства, снабженные системой доставки, имеют ряд преимуществ по сравнению со свободными препаратами. Применение системам транспорта позволяет:

пролонгировать действие лекарственного соединения;

обеспечить необходимую биосовместимость;

защитить лекарственное соединение от преждевременной биодеградации;

увеличить биодоступность лекарственного соединения;

преодолеть мембранный и гематоэнцефалический биологические барьеры;

осуществлять направленный ткане- и/или мишень-специфический транспорт лекарственного соединения;

обеспечить контролируемое высвобождение лекарственного соединения;

поддерживать оптимальную терапевтическую концентрацию лекарственного соединения в крови и тканях;

минимизировать побочные эффекты лекарственного соединения и его метаболитов; и т.д. и т.д.

Особый вклад в разработку эффективных систем транспорта внесли нанотехнологии. Именно появление новых наноматериалов и наночастиц стимулировало развитие новых стратегий в фарминдустрии, стратегий связанных, прежде всего, с повышением эффективности лекарств, их биодоступности и адресности.

II. Введение в индустрию наносистем, как приоритетного направления развития науки и техники

В социально-экономических приоритетах государства особое место должно занимать развитие наукоемких отраслей производства с высоким уровнем добавленной стоимости. Для лидеров мировой экономики на современном этапе, таким направлением, безусловно, является нанотехнология.

В основе научно-технического прорыва на наноуровне, форсируемого промышленно развитыми странами, лежит использование новых, ранее не известных свойств и функциональных возможностей материальных систем при переходе к наномасштабам, определяемых особенностями процессов переноса и распределения зарядов, энергии, массы и информации при наноструктурировании.

Важнейший фактор - геометрический размер и приставке "нано", входящей в ряд основных, наиболее часто используемых в официальных документах, понятий: нанотехнология, наноматериалы, наносистемы.

Первоначально обратим внимание на исходные смысловые значения наиболее часто употребляемых приставок, идентифицирующих характеристические и геометрические размеры изучаемых объектов:

микро - (от греч. mikros - малый);

нано - (от греч. nannos - карлик).

Применительно к индустрии наносистем границы геометрического фактора в отношении возникновения новых нетрадиционных свойств, не присущих макро- и микросистемам, формально определены от единиц до 100 нм. Однако вполне очевидно, что некоторый характеристический размер, идентифицирующий изучаемый объект по геометрическому параметру (толщина пленки, диаметр кластера или нанотрубки), должен рассматриваться не просто как абсолютная величина, а в отношении к определенным фундаментальным параметрам материалов, имеющим аналогичную метрическую размерность. Особенно сложно определить границы геометрического фактора применительно к биоорганическим объектам, обладающим многообразием связей и конформаций. Поэтому приставка "нано" скорее особое обобщенное отражение объектов исследований, прогнозируемых явлений, эффектов и способов их описания, чем просто характеристика протяженности базового структурного элемента.

Рассмотрим ряд базовых понятий с приставкой "нано", наиболее полно отражающих именно проявление функционально-системных свойств, а не только чисто геометрических особенностей (параметров) объектов.

Наносистема - материальный объект в виде упорядоченных или самоупорядоченных, связанных между собой элементов с нанометрическими характеристическими размерами, кооперация которых обеспечивает возникновение у объекта новых свойств, проявляющихся в виде квантово-размерных, синергетически-кооперативных, гигантских эффектов и других явлений и процессов, связанных с проявлением наномасштабных факторов.

Наноматериалы - вещества и композиции веществ, представляющие собой искусственно или естественно упорядоченную или неупорядоченную систему базовых элементов с нанометрическими характеристическими размерами и особым проявлением физического и (или) химического взаимодействий при кооперации наноразмерных элементов, обеспечивающих возникновение у материалов и систем совокупности ранее неизвестных механических, химических, электрофизических, оптических, теплофизических и других свойств, определяемых проявлением наномасштабных факторов.

Нанотехнология - совокупность методов и способов синтеза, сборки, структуре- и формообразования, нанесения, удаления и модифицирования материалов, включая систему знаний, навыков, умений, аппаратурное, материаловедческое, метрологическое, информационное обеспечение процессов и технологических операций, направленных на создание материалов и систем с новыми свойствами, обусловленными проявлением наномасштабных факторов.

Нанодиагностика - совокупность специализированных методов исследований, направленных на изучение структурных, морфолого-топологических, механических, электрофизических, оптических, биологических характеристик наноматериалов и наносистем, анализ наноколичеств вещества, измерение метрических параметров с наноточностью.

Нанонаука - система знаний, основанная на описании, объяснении и предсказании свойств материальных объектов с нанометрическими характеристическими размерами или систем более высокого метрического уровня, упорядоченных или самоупорядоченных на основе наноразмерных элементов. Нанотехника - машины, механизмы, приборы, устройства, материалы, созданные с использованием новых свойств и функциональных возможностей систем при переходе к наномасштабам и обладающие ранее недостижимыми массогабаритными и энергетическими показателями, технико-экономическими параметрами и функциональными возможностями.

Таблица 1. Характеристика "Индустрии наносистем"

Направление развитияФункциональные особенностиНаноматериалы 0-мерные: квантовые точки 1-мерные: квантовые нити, нанотрубки, нановолокна, линейные полимеры 2-мерные: квантовые ямы, сверхрешетки, пленки Ленгмюра-Блоджетт, биомембраны 3-мерные: нанокомпозиты, фуллерены, фуллероиды, астралены, мицеллы, биоорганические полимеры Легкость Прочность Стойкость Эластичность Биосовместимость Селективность Энергоемкость ПамятьНанотехнология Атомно-молекулярное наслаивание Атомно-молекулярная сборка и самосборка Атомно-молекулярное модифицирование и удаление Атомно-молекулярная селекция Неравновесный синтез Наноточность Нанолокализация Нанопозиционирование Наноизбирательность Нанокатализ Самоформирование СамоорганизацияНанодиагностика Атомно-зондовая микроскопия Электронная микроскопия и спектроскопия Масс-спектрометрия Оптическая спектроскопия Дифрактометрия Эллипсометрия Электрофорез Хроматография Парамагнитный резонанс Наноточность Наночувствительность Наноколичество

Выделен ряд постулатов, определяющих характерные признаки и направления развития наноматериалов, нанотехнологий и наносистем, представленных в табл. 2.

Таблица 2. Признаки направления развития нанотехнологий

Наноматериалы Макро- и микрообъекты - интеграция искусственно или естественно упорядоченных (самоупорядоченных) наносистемНанотехнологии Наноточность, наноизбирательность и самоорганизация в условиях синтеза макро- и микрообъектовНаносистемы Макросистемные свойства - проявление кооперативного взаимодействия и избирательности границ раздела наносистемОт макрокристаллов к композициям на-нокристаллов и субмолекулярным комплексамОт микро- к наноточности (нанолокали-зации, нанопозиционированию, наноиз-бирательности)От микро- к наномасштабированиюОт искусственно упорядоченных систем к самоупорядоченнымОт организации к самоформированию, самосборке (самоорганизации)От классических размерных эффектов к квантовымОт статического упорядочения к динамическому (неравновесному)От квазиравновесных процессов к неравновеснымОт изолированных консервативных систем к открытым кооперативным

Таким образом, фундаментальным базисом индустрии наносистем являются новые ранее неизвестные свойства материалов и композиций, возникающие при переходе к объектам, представляющим собой интеграцию искусственно или естественно упорядоченных наносистем. Это обусловлено особым проявлением в нанокомпозициях и ансамблях субмолекулярных комплексов кооперативно-синергетических явлений и процессов, квантово-размерных и "гигантских" эффектов.

Индустрия наносистем - интегрированный комплекс, включающий: оборудование; материалы; программные средства; систему знаний; технологическую, метрологическую, информационную, организационно-экономическую культуру и кадровый потенциал, обеспечивающие производство наукоемкой продукции, основанной на использовании новых нетрадиционных свойств материалов и систем при переходе к наномасштабам.

Таблица 3. Основные постулаты индустрии наносистем

Направления развитияНазвания проектовНаноматериалы Нанокомпозиционные материалы со специальными механическими свойствами для сверхпрочных, сверхэластичных, сверхлегких конструкций. Нанокомпозиционные и нанодисперсные материалы для высокоэффективной сепарации и избирательного катализа. Нанокомпозиционные материалы с особой устойчивостью к экстремальным факторам для термически-, химически- и радиационностойких конструкций Нанокомпозиционные материалы, обладающие "интеллектуальными" свойствами, включая: адаптивность, ассоциативность, память Наноструктуры и нанокомпозиции для электронных и фотонных информационных систем. Нанокомпозиционные биоорганические материалы для медицины и биотехнологии. Специальные нанокомпозиционные материалы с низкой эффективной отражающей или сверхвысокой поглощающей способностью в СВЧ и оптическом диапазонах длин волн. Специальные нанодисперсные материалы с максимально эффективным энерговыделением, в том числе, импульсным.Нанотехнологии Машиностроительные нанотехнологии (механическая и корпускулярная обработка с наноточностью) Физико-химические нанотехнологии (атомно-молекулярная химическая сборка неорганических и органических веществ). Атомно-зондовые нанотехнологии (нанозондовый сверхлокальный синтез и модифицирование) Биомедицинские нанотехнологии (биочипы и биокластеры; сверхлокальная наноизбирательная диагностика, терапия, хирургия; генная инженерия) Аппаратно-методическое обеспечение чистоты и микроклимата в индустрии наносистем.Нанодиагностика Экспресс-методы контроля химического состава и геометрии нанообъектов. Экспресс-методы регистрации электрических, магнитных и акустических полей нанообъектов, контроль их физических и химических свойств.Наносистемы (наноустройства) Нанохимические компоненты (сорбенты, катализаторы, насосы, реакторы) для высокоэффективной очистки, избирательного сверхскоростного высокопроизводительного синтеза, атомно-молекулярной инженерии Наноэлектронные компоненты (элементная база) для сверхинтегрированных сверхмощных сверхскоростных систем генерации, хранения, передачи и обработки информации. Нанооптические компоненты (элементная база - излучатели, фотоприемники, преобразователи) для энергетически эффективной светотехники, систем сверхскоростной "сверхплотной" высокопо-мехозащищенной передачи и обработки информации. Микро- и наноинструмент для процессов атомно-молекулярной инженерии.

Реализация представленного в табл. 3 перечня базовых научно-технических проектов по-видимому не решит проблемы широкого промышленного развития индустрии наносистем, но обеспечит для России:

·сохранение и развитие отечественного научного и промышленного потенциалов высоких технологий;

·интенсификацию междисциплинарных исследований и разработок, обеспечивающих научнотехнические прорывы по ключевым направлениям научно-технического прогресса;

·сохранение паритета российской научно-образовательной культуры в области высоких технологий с ведущими зарубежными странами.

При организации и реализации работ в области индустрии наносистем, наряду с постановкой чисто экономической задачи - повышения эффективности производства на основе опережающего развития высокотехнологичных отраслей, необходимо решать и социальную задачу. Это связано с особой ролью интеллектуального фактора в долгосрочной перспективе развития России как независимого государства.

Доставка лекарств при помощи наносистем - перспективное направление в современной фармацевтике, в рамках которого возможно получение оригинальных препаратов известных субстанций, имеющих заметные преимущества перед традиционными. В данной курсовой работе мною рассмотрены наносистемы для интраназальной доставки ЛП.

III. Наносистемы для интраназальной доставки лекарственных препаратов

Разработки по созданию лекарственных нанопрепаратов были начаты на основе липосом в мире в 1970-е годы. Позже для этих целей стали использовать и другие носители. К настоящему времени ряд нанопрепаратов уже разрешен к применению в разных странах, и на мировом рынке фармацевтической продукции присутствует около 30 таких препаратов.

Эти наносистемы целесообразно применять для:

активных веществ, нерастворимых или плохо растворимых в воде и физиологически приемлемых растворителях;

активных веществ, плохо всасывающихся в организме, т.е. обладающих низкой биодоступностью (особенно для перорального, трансдермального введения);

активных веществ, быстро выводимых из организма или быстро разлагающихся;

препаратов, применяемых только парентерально, с целью замены на другие способы введения;

сведения к минимуму побочного действия препаратов (например, раздражения слизистых оболочек, подавления микрофлоры кишечника, различных видов токсического действия);

целевой доставки активных веществ в определенные клетки или системы организма (особенно в опухоли, мозг).

Следует отметить, что из известных и разрабатываемых в настоящее время нанопрепаратов наибольший интерес как для медицины, так и для исследователей, по всей видимости, представляют наносистемы, предназначенные для целевой доставки лекарств (противоопухолевые препараты, средства, действующие на центральную нервную систему и др.). Однако нанопрепараты используются и в других случаях.

Одним из наиболее перспективных направлений применения нанопрепаратов является неинвазивная доставка лекарств, которую целесообразно использовать в первую очередь в следующих случаях:

интраназальное, буккальное/сублингвальное введение препаратов, вводимых в настоящее время только парентерально: инсулин, цефалоспорины, пенициллины и другие;

увеличение биодоступности препаратов для трансдермального введения: нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, противогрибковые антибиотики и другие;

увеличение биодоступности плохо всасывающихся препаратов для перорального введения: ванкомицин, канамицин, капреомицин, амфотерицин B, гризеофульвин, глибенкламид и другие.

В целом можно отметить, что при разработке наносистем исследовательские группы чаще всего используют подход, при котором определенные носители (обычно полученные данной группой, или не использовавшиеся ранее для этой цели) применяются для различных лекарств и различных способов введения.

Рассмотрим подход, при котором различные известные, доступные носители используются для доставки определенных лекарств при заданных способах введения, с выбором наиболее подходящего для каждого случая носителя.

Для оценки того, какие носители используются в известных нанопрепаратах для неинвазивной доставки лекарств, начато составление обзоров наносистем для различных способов неинвазивной доставки, описанных в научной литературе и патентах. Данный обзор является первым из них и посвящен наносистемам для интраназальной доставки.

Пероральное введение, несомненно, является наиболее популярным способом неинвазивной доставки лекарств. Однако интраназальное введение имеет явное преимущество перед пероральным в том, что при интраназальном введении лекарства не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов, пищи, кислой среды в желудке, а также не подвергаются метаболизму при «первом проходе» через печень. Поэтому для лекарств, которые разлагаются при пероральном введении (особенно биологических макромолекул), интраназальное введение является наиболее перспективным. В связи с этим предложено достаточно большое количество наносистем для интраназальной доставки лекарств.

При интраназальной доставке препараты можно разделить на следующие группы:

местного действия;

системного применения (для всасывания в кровь);

для целевой доставки в мозг (через проходящие в носу обонятельный и тройничный нервы);

для действия на легкие, бронхи или дыхательную систему в целом.

Известные наносистемы для интраназальной доставки лекарств

При анализе этой информации следует учитывать, что любую наносистему для доставки лекарств можно считать состоящей из двух частей - ЛВ, обладающего определенным биологическим действием, и физиологически приемлемого носителя, в котором находится это ЛВ. В соответствии с этим возможно два типа систематизации нанопрепаратов - по ЛВ и их группам или по носителям для их доставки.

Таблица №4 Наносистемы для интраназальной доставки лекарств

ПрепаратФармакологическая группа/действиеНосительПримечаниеБелки и пептиды для системного примененияИнсулинГормон, противодиабетическийНЧ хитозанаНЧ хитозана низкомолекулярногоНЧ хитозана + альгината NaНЧ хитозана + карбоксиметил или сульфобутил циклодекстринаНЧ хитозана с привитым ПЭГНЧ хитозана с привитым полиметилметакрилатомТакже пероральное и внутрилегочное применениеНЧ хитозана с привитой полиглутаминовой кислотойТакже буккальное применениеНЧ N-ацетил-L-цистеинхитозанаНЧ Nтриметилхитозана НЧ Nтриметилхитозана с привитым ПЭГНЧ эфиров гиалуроновой кислотыТакже пероральное, внутрилегочное и др. применениеНЧ поперечно сшитого крахмалаНЧ полиакриловой кислоты с привитым полиметилметакрилатомТакже пероральное и внутрилегочное применениеНЧ разветвленного полиглицерина с привитым циклодекстриномНЧ ПВС с привитыми ПМК и боковыми третаминогруппамиНЧ поли 3 акрил амидофенил борной кислоты + поли2лакто бионамидоэтил метакрилатаНЧ сополимера 3 акриламидофенил борной кислоты и NмалеилглюкозаминаЛипосомы положительные со стеариламиномТакже пероральное и буккальное применениеЛипосомы отрицательные с дицетилфосфатомПоложительные результаты - при предварительной обработке назальной мукозы гликохолатом NaЛипосомы нейтральные с соевым стерином или стерилгликозидомЛипосомы с этанолом и пропиленгликолем (гибкие)Также в гелеКальцитонинГормон, регулятор обмена кальцияНЧ хитозана с привитой полигглутаминовой кислотойТакже буквальное применениеНЧ эфиров гиалуроновой кислотыТакже пероральное, внутрилегочное и др. применениеМасляная наноэмульсия, покрытая хитозаномЛипосомы отрицательные с деоксихолатом Na и положительные с DC холестерином (гибкие)ЛейпролидГонадотропинрилизинг гормон, противоопухолевыйНЧ хитозантиогликолевой кислотыГранулоцит макрофаг колоние стимулирующий факторСтимулятор гемопоэза НЧ эфиров гиалуроновой кислотыТакже пероральное, внутрилегочное и др. применениеИнтерлейкин 2ИммуномодуляторНЧ поперечносшитого мальтодекстрина, покрытые фосфолипидной оболочкой (SMBV™ KY)Гирудин 2АнтикоагулянтЛипосомы нейтральныеПолисахариды для системного примененияГепаринАнтикоагулянтНЧ PAMAMТакже внутрилегочное, пероральное и трансдермальное применениеГепарин низкомолекулярныйАнтикоагулянтНЧ полиэтилениминаДекстранМодельное гидрофильное макромолекулярное веществоНЧ хитозанаНизкомолекулярные вещества для системного примененияФексофенадинАнтигистаминныйЛипосомы отрицательные с дипальмитилфосфа тидилглицерином Na, покрытые хитозаномПропранололГипотензивный, бетаадреноблокаторЛипосомы нейтральные / пролипосомы с сорбитомНитрендипинГипотензивный, сосудорасширяющийНаноэмульсия монокаприлата пропиленгликоляЭналаприлатГипотензивный, сосудорасширяющийНЧ хитозана лактатаНикотинЛечение никотиновой зависимостиЛипосомы нейтральные / пролипосомы с сорбитомМелоксикамНПВСНЧ ПЭГ НЧ ПВПЭторикоксибНПВСЛипосомы без стериновАцикловирПротивовирусныйЛипосомы нейтральныеВ гелеПрепаратФармакологическая группа/действиеНосительПримечаниеЗидовудинПротивовирусный (ВИЧ)НЧ ПМК НЧ ПМК + ПЭГДигидроартеми зининПротивомалярийныйЛипосомы с этанолом и пропиленгликолем (гибкие)ДоксорубицинПротивоопухолевыйНЧ ПМГК, также покрытые полоксамеромИспользовался как флуоресцентный красительМелатонинГормон (производное аминокислоты), снотворныйНЧ хитозана + лецитинаНизкомолекулярные вещества для местного действияАзеластинАнтигистаминныйЛипосомы без стериновТакже глазное применение Также с будесонидом, флутиказономДифенгидрамин (димедрол)АнтигистаминныйЛипосомы положительные со стеариламиномЛоратадинАнтигистаминныйЛипосомы без стериновС будесонидом, флутиказономЦетиризинАнтигистаминныйЛипосомы без стериновТакже глазное применение Также с будесонидом, флутиказономЙод (йодповидон)АнтисептикЛипосомы нейтральные, также без стериновТакже в креме, мази, гелеЙод (йодид + йодат)АнтисептикНЧ ПМГК НЧ поперечносшитых полисахаридовЙодид + йодат образуют йод на назальной мукозеАмфотерицин BПротивогрибковыйЛипосомы нейтральныеAmBisome®, предназначен для парентерального введенияКрасители (для изучения проникновения)Карбокси флуоресцеинФлуоресцентный красительЛипосомы нейтральные, положительные со стеариламином и отрицательные с дицетилфосфатомРодамин 6GФлуоресцентный красительНЧ блоксополимера ПМК и ПЭГРодамин BФлуоресцентный красительЛипосомы с этанолом и пропиленгликолем (гибкие)

В табл. 4 приведены в научной литературе и патентах наносистемы, предназначенные для интраназальной доставки лекарств. В ней они расположены по лекарственным веществам и их группам.

Сокращения:

НЧ - наночастицы

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПВС - поливиниловый спирт

ПМК - полимолочная кислота- полиамидоаминдендример

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ПВП - поливинилпирролидон

ПМГК - полимолочногликолевая кислота

При разработке наносистем для интраназальной доставки наибольшее внимание уделяется инсулину. Это понятно, поскольку многие миллионы людей во всем мире, страдающие сахарным диабетом, вынуждены регулярно делать инъекции этого препарата. На втором месте по числу работ стоит кальцитонин. Кроме них, описаны наносистемы для еще 4 белковых/пептидных веществ, из других биологических макромолекул присутствуют только гепарины, если не считать декстрана, используемого как модельное вещество. Все они разлагаются в желудочнокишечном тракте и поэтому вводятся исключительно или преимущественно парентерально. В целом около двух третей рассмотренных работ посвящено нанопрепаратам этих биологических макромолекул.

Что касается низкомолекулярных лекарственных веществ для системного применения, то в табл. 4 их 12, они принадлежат к различным фармакологическим группам и группам химических веществ, и причины, по которым для них возникает потребность в разработке нанопрепаратов, могут быть разными. На основании этого можно сделать предположение, что в целом возможна разработка нанопрепаратов для интраназальной доставки самых разнообразных лекарственных веществ, для которых возникает такая потребность.

Лекарственных веществ, обладающих местным действием, в табл. 4 только 6 (все они низкомолекулярные), что можно объяснить тем, что обычные назальные формы этих лекарств чаще всего обладают вполне удовлетворительными свойствами.

Следует отметить, что из числа присутствующих в табл. 4 лекарств для кальцитонина и никотина в медицинской практике используются назальные формы, не являющиеся нанопрепаратами, которые имеют невысокую биодоступность и могут давать нежелательные побочные эффекты. Это показывает принципиальную возможность интраназальной доставки лекарственных веществ и способствует исследованиям по созданию соответствующих нанопрепаратов с более высокой биодоступностью и минимальным побочным действием. Носители, используемые в наносистемах для интраназальной доставки лекарств

Согласно информации в табл. 4 в наносистемах для интраназальной доставки лекарств чаще всего используются носители двух групп.

Первую, самую распространенную группу носителей составляют разнообразные липосомы. Липосомы - искусственно получаемые сферические частицы (везикулы), которые образованы одним (моноламеллярные) или несколькими (мультиламеллярные) концентрическими замкнутыми липидными бислоями с внутренним водным объемом, изолированным от внешней среды.

Нейтральные липосомы изготавливают из подходящего фосфолипида (чаще всего используют фосфатидилхолин (лецитин), к которому обычно добавляют холестерин (или другие стерины, также известны липосомы без стеринов). Липосомы с положительно заряженной поверхностью дополнительно содержат в липидной оболочке соединения с аминогруппами, липосомы с отрицательно заряженной поверхностью - соединения с анионными группами.

Моноламеллярные липосомы обычно имеют размер от 20 до 200 нм, но могут быть и более 1 мкм, мультиламеллярные липосомы обычно имеют размер более 200 нм и могут достигать 10 мкм и больше.

Кроме того, используются пролипосомы - вещества (порошки), содержащие фосфолипиды, которые самопроизвольно образуют липосомы в водных средах.

Липосомы состоят из фармакологически приемлемых и доступных природных веществ, у них есть возможности модификации липидных оболочек включением в них разнообразных добавок, а также нанесением на них дополнительного покрытия. Кроме того, размеры липосом можно варьировать в достаточно широких пределах. Этим объясняется их популярность как носителей для доставки лекарств.

Липосомы следует считать жидкими носителями природного происхождения, к которым также относятся присутствующие в табл. 4 масляные наноэмульсии.

Вторая по распространенности группа носителей - это наночастицы на основе хитозана, его смесей с некоторыми другими полимерами, а также его производных. Хитозан - полисахарид, состоящий из случайно расположенных остатков D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина.

Его получают дезацетилированием хитина (поли N-ацетил D-глюкозамина), который является основным компонентом экзоскелета членистоногих и ряда других беспозвоночных, входит в состав клеточной стенки грибов и бактерий.

Хитозан безвреден для организма, вполне доступен, может давать смеси с рядом других полимеров для модификации его свойств. Большое количество свободных аминогрупп в нем способствует его связыванию с лекарствами кислого характера, а также дает возможности для его химической модификации. При определенных условиях хитозан и его смеси с некоторыми другими полимерами, а также его производные могут давать наночастицы. Кроме того, он обладает мукоадгезивными свойствами. Эти свойства делают его популярной основой для получения различных наночастиц, особенно предназначенных для различных видов мукозальной доставки, включая интраназальную.

Кроме того, он используется для нанесения покрытий на липосомы и наноэмульсии. Эти свойства делают его популярной основой для получения различных наночастиц, особенно предназначенных для различных видов мукозальной доставки, включая интраназальную. Кроме того, он используется для нанесения покрытий на липосомы и наноэмульсии.

Наночастицы на основе хитозана и его производных следует считать твердыми носителями природного происхождения (хотя когда для модификации хитозана или других полимеров природного происхождения используются синтетические полимеры, отнесение подобных наночастиц к носителям природного происхождения является условным). Из носителей, представленных в табл. 4, к ним также относятся наночастицы на основе других полисахаридов (эфиры гиалуроновой кислоты, поперечносшитый крахмал и мальтодекстрин) и полимолочной (ПМК) или полимолочногликолевой (ПМГК) кислоты.

Также в табл. 4 присутствуют носители на основе синтетических полимеров, которые, однако, используются в меньшей степени, чем природные. Из них чаще всего встречаются полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полоксамеры (блоксополимеры ПЭГ и полипропиленгликоля), причем как для получения наночастиц, так и в качестве дополнительных - для получения блоксополимеров или покрытий. Кроме них, в числе синтетических полимеров, применяемых для получения наночастиц - полиакрилаты, полиэтиленимин и PAMAM (полиамидоаминдендример - макромолекула с симметричной древообразной с регулярными ветвлениями структурой), поливинилпирролидон (ПВП). Все это доступные или достаточно легко получаемые продукты.

Вместе с тем, есть работы, где для получения наночастиц используют специальные синтетические полимеры, хотя их немного - всего 4 (разветвленный полиглицерин с привитым циклодекстрином; поливиниловый спирт (ПВС) с привитыми ПМК и (через мостик) боковыми третаминогруппами; поли3акриламидофенилборная кислота + поли 2 лактобионамидоэтилметакрилат; сополимер 3акриламидофенилборной кислоты и Nмалеилглюкозамина), и все они применяются при получении наносистем для интраназальной доставки инсулина.

В целом можно сделать вывод, что число доступных носителей достаточно велико, и при постановке задачи по созданию наносистемы для интраназальной доставки определенного лекарства можно делать выбор наиболее подходящих из них в соответствии со свойствами этого лекарства.

До настоящего времени нанопрепараты для назального применения, по всей видимости, не используются в медицинской практике, если не считать того, что липосомальный препарат амфотерицина B Амбизом (AmBisome®), предназначенный для парентерального введения, также можно использовать для лечения грибковых заболеваний носа.

Тем не менее, несомненно, существует потребность в разработке наносистем для интраназальной доставки лекарств, особенно биологических макромолекул, которые разлагаются в желудочно-кишечном тракте и поэтому применяются только или преимущественно парентерально, и работы в этом направлении ведут различные исследовательские группы. Обнаружено, что подобные наносистемы предложены для 20 ЛВ для системного применения и 6 ЛВ для местного действия. Носители, используемые при этом, в основном относятся к доступным или достаточно легко получаемым.

Заключение

Индустрия наносистем - интегрированный комплекс, включающий оборудование; материалы; программные средства; систему знаний; технологическую, метрологическую, информационную, организационно-экономическую культуру и кадровый потенциал, которые обеспечивают производство наукоемкой продукции, основанной на использовании новых нетрадиционных свойств материалов и систем при переходе к наномасштабам.

Индустрия наносистем инициирует научно-технический прорыв в совокупности высокотехнологичных отраслей производства, науки, образования, военного дела и сферы обслуживания населения за счет широкого использования изделий с ранее недостижимыми массогабаритными, энергетическими показателями, технико-экономическими параметрами и функциональными возможностями.

Сегодня в мире у фармацевтических компаний, несомненно, вызывает интерес использование систем транспорта ЛП с использованием нанотехнологий.

Список структур нанометрового диапазона или наночастиц, которые уже применяются или будут применяться в ближайшем будущем для разработки систем транспорта ЛП, достаточно велик. К ним относятся: фуллерены, дендримеры, липочастицы, наночастицы золота, серебра, квантум доты, магнитные наночастицы, нанопарамагнетики, нанопорошки и нанокристаллы, наночастицы на основе кремния и т.д.

Доставка лекарств при помощи наносистем - перспективное направление в современной фармацевтике, в рамках которого возможно получение оригинальных препаратов известных субстанций, имеющих заметные преимущества перед традиционными.

Список литературы

1. Алферов Ж. И., Асеев А. Л., Гапонов С. В., Коптев П. С, Панов В. И., Полторацкий Э. А., Сибельдин Н. Н., Сурис Р. А. Наноматериалы и нанотехнологии // Микросистемная техника. 2003. № 8. С.3-13.

. Алфимов С. М., Быков В. А., Гребенников Е. П., Желудева С. И., Мальцев П. П., Петрунин В. Ф., Чаплыгин Ю. А. Развитие в России работ в области нанотехнологии // Микросистемная техника. 2004. № 8. С. 2-8.

. Лучинин В. В. Наноиндустрия - базис новой экономики // Петербургский журнал электроники. 2003. № 3. С. 3-12.

. Лучинин В. В., Таиров Ю. М. Научно-образовательный базис наноиндустрии в Санкт-Петербургском государственном электротехническом университете // Известия высших учебных заведений. Материалы электронной техники. 2003. № 2. С. 15-20.

. Нанотехнология в ближайшем десятилетии / Под ред. М. К. Роко, Р. С. Уильямса и П. Аливисатоса. М.: Мир, 2002.

. Пул Ч., Оуэне Ф. Нанотехнология. М.: Техносфера, 2004. С. 15.

. Шевченко В. Я. О терминологии: наночастицы, наносистемы, нанокомпозиты, нанотехнологии // Микросистемная техника. 2004.№ 9.С.2-4.

. Широнин А.В., Ипатова О.М. Особенности процесса лиофилизации в технологии производства фосфолипидных нанолекарств // Сборник докладов 5-го московского международного конгресса ｫБиотехнология: состояние и перспективы развитияｻ. - Москва, 2009. - Т.1. - С. 203.

. Широнин А.В., Воскресенская А.А., Медведева Н.В., Прозоровский В.Н. Фосфолипидные наночастицы в качестве транспортной системы для индометацина // Сборник трудов второго международного конкурса научных работ молодых ученых в области нанотехнологий в рамках Второго Международного форума по нанотехнологиям. - Москва, 2009. - С.883.

. Широнин А.В., Ипатова О.М. Особенности процесса высушивания в технологии производства фосфолипидных нанолекарств // Сборник докладов международной конференции с элементами научной школы для молодежи ｫИнновационные материалы и технологии в химической и фармацевтической отраслях промышленностиｻ. - Москва, 2010. - С. 84-85.

. Яхкинд М.И., Таранцева К.Р. Наносистемы для интраназальной доставки лекарств // Известия ПГПУ им.В.Г.Белинского.2012.№29. с.284-292.

13. Ali J., Ali M., Baboota S., Sahni J. K., Ramassamy C., Dao L., Bhavna. Potential of nanoparticulate drug delivery systems by intranasal administration // Curr. Pharm. Design. 2010. Vol. 16. P. 1644-1653.

. Bali V., Singh S., Kumar A. Nanomedicines for nasal drug delivery // Patenting Nanomedicines: Legal Aspects, Intellectual Property and Grant Opportunities. Ed.: Souto E.B. Springer, 2012. P. 251-275.

. Cheng C., Zhang X., Xiang J., Wang Y., Zheng C., Lu Z., Li C. Development of novel selfassembled poly (3acrylamidophenylboronic acid)/poly(2lactobionamidoethyl methacrylate) hybrid nanoparticles for improving nasal adsorption of insulin // Soft Matter. 2012. Vol. 8. P. 765-773.

. Feng X., Cheng Y., Yang K., Zhang J., Wu Q., Xu T. Hostguest сhemistry of dendrimerdrug complexes. 5. Insights into the design of formulations for noninvasive delivery of heparin revealed by isothermal titration calorimetry and NMR studies // J. Phys. Chem. B. 2010. Vol. 114. P. 11017-11026.

17. Jintapattanakit A., Peungvicha P., Sailasuta A., Kissel T., Junyaprasert V. B. Nasal absorption and local tissue reaction of insulin nanocomplexes of trimethyl chitosan derivatives in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2010. Vol. 62. P. 583-591.

. Krti L., Kukovecz T., Kozma G., Ambrus R., Deli M. A., Szab(R )v)sz P. Study of the parameters influencing the cogrinding process for the production of meloxicam nanoparticles // Powder Technol. 2011. Vol. 212. P. 210- 217.

. Lai S. K., Suk J. S., Pace A., Wang Y.Y., Yang M., Mert O., Chen J., Kim J., Hanes J. Drug carrier nanoparticles that penetrate human chronic rhinosinusitis mucus // Biomaterials. 2011. Vol. 32. P. 6285-6290.

. Mainardes R. M., Khalil N. M., Daflon Gremico M. P. Intranasal delivery of zidovudine by PLA and PLAPEG blend nanoparticles // Int. J. Pharm. 2010. Vol. 395. P. 266-271.

. McDonough J., Dixon H., Ladika M. Nasal delivery of microand nanoencapsulated drugs // Handbook of NonInvasive Drug Delivery Systems. Ed.: Kulkarni V. S. Elsevier, 2010. P. 193-208.

. Petkar K. C., Chavhan S. S., AgatonovikKustrin S., Sawant K. K. Nanostructured materials in drug and gene delivery: a review of the state of the art // Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier. Syst. 2011. Vol. 28. P. 101-164.

. Prego C., Goycoolea F. M. Nanostructures overcoming the nasal barrier: protein and peptide delivery strategies // Nanostructured Biomaterials for Overcoming Biological Barriers. Eds: Alonso M J., Csaba N. S.. Royal Society of Chemistry, 2012. P. 133-155.

24. Qiang F., Shin H.J., Lee B.J., Han H.K. Enhanced systemic exposure of fexofenadine via the intranasal administration of chitosancoated liposome // Int. J. Pharm. 2012. Vol. 430. P. 161-166.

. Shahnaz G., Vetter A., Barthelmes J., Rahmat D., Laffleur F., Iqbal J., Perera G., Schlocker W., Dnnhaput S., Augustijns P., BernkopSchn rch A. Thiolated chitosan nanoparticles for the nasal administration of leuprolide: Bioavailability and pharmacokinetic characterization // Int. J. Pharm. 2012. Vol. 428. P. 164-170.

. Vllasaliu D., ExpositoHarris R., Heras A., Casettari L., Garnett M., Illum L., Stolnik S. Tight junction modulation by chitosan nanoparticles: Comparison with chitosan solution // Int. J. Pharm. 2010. Vol. 400. P. 183-193.

. Zhang X., Zhang X., Wu Z., Gao X., Shu S., Wang Z., Li C. 1Cyclodextrin grafting hyperbranched polyglycerols as carriers for nasal insulin delivery // Carbohydr. Polym. 2011. Vol. 84. P. 1419-1425.