Изменения гемостаза при эндовагинальном использовании эстроген-гестагенных препаратов
ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ЭНДОВАГИНАЛЬНОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ЭСТРОГЕН-ГЕСТАГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Полякова В.А., Карпова И.А.,
Ефимова Т.А., Третьякова И.В.,
Елисеева В.В., Полякова А.М.
С целью уменьшения гинекологической заболеваемости и сохранения репродуктивного здоровья женщин все шире в практику внедряются различные методы планирования семьи, направленные на снижение числа незапланированных беременностей и, следовательно, числа абортов, вред которых известен. Число женщин, использующих с этой целью эстроген-гестагенные контрацептивы с каждым годом в России увеличивается. Прием данной группы препаратов зачастую сопровождается побочными явлениями и осложнениями, для устранения которых разрабатываются новые комбинации половых стероидов и их дозировок, а также способы путей поступления гормональных средств в организм. Вместе с тем, известна связь между приемом эстроген-гестагенных препаратов и повышенным риском тромбозов и тромбоэмболий. Однако, степень этого риска в зависимости от дозы, состава и пути введения изучена не достаточно.
Целью работы явилось изучение состояния коагуляционного компонента гемостаза у женщин, использующих эстроген-гестагенный препарат для контрацепции с эндовагинальным путем введения (Нова Ринг). Задачи исследования: изучить клинико-анамнестическую характеристику обследованных женщин; изучить контрацептивную эффективность и приемлемость Нова Ринга; изучить коагуляционный гемостаз у женщин, не использующих эстроген-гестагенные средства; изучить гемостатические сдвиги на фоне использования Нова-ринга в зависимости от длительности его применения. Для выполнения поставленной цели и задач были обследованы 34 женщины. Для наблюдения они были разделены на две группы (табл.1). На каждую женщину заполняли специальную статистическую карту с пунктами, отражающими возраст, социальное положение, акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные соматические заболевания, ранее использованные методы контрацепции, данные динамического физикального и клинического наблюдения; результаты клинико-лабораторных исследований.
Таблица 1
ГруппыКоличествоI. Не использующие эстроген-гестагенные препараты (группа сравнения) 21II. Использующие эстроген-гестагенный препарат с эндовагинальным путем введения (Нова Ринг) 34
Наблюдения и исследования проводили в Тюменской государственной медицинской академии на базе здравпункта и гинекологического отделения многопрофильной клиники ТюмГМА.
Эстроген-гестагенный (этоногестрел 11,7 мг в сочетании с этинилэстрадиолом) препарат в виде вагинального полиэтиленового кольца с целью контрацепции использовали женщины, не имеющие противопоказаний к его использованию. Кольцо вводили в дни менструальных выделений, извлекали через 21 день и после семидневного перерыва вводили следующее кольцо.
Клинические и лабораторные наблюдения проводили через 1, 3 и 6 циклов использования кольца. Клиническое обследование включало изучение жалоб, анамнеза; общий осмотр, рост, вес, систолическое и диастолическое артериальное давление; специальное гинекологическое обследование, бактериоскопию отделяемого цервикального канала, влагалища и уретры; УЗИ органов малого таза. Кроме того, у женщин определяли показатели свертывающей системы: активированное время рекальцификации (АВР); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [Г.Н. Детинкина и др., 1984]; протромбиновый индекс; концентрацию фибриногена определяли гравиметрически (по Р.А. Рутбергу); растворимые фибрин-мономерные комплексы - количественным вариантом фенантролинового теста [А.П. Момот и др., 1999].
Таблица 2
Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин
Признакиn (%)1. Возраст: 17 - 19 лет 20 - 25 лет 26 - 30лет2(5,9) 24(70,6) 8(23,5)2. Социальное положение: учащиеся и студенты неработающие рабочие и служащие 23(67,6) 3(8,9) 8(23,5)3.Семейное положение: замужем незамужем наличие детей 13(38,2) 21(61,8) 8(23,5)4. Акушерский анамнез Беременности в анамнезе, из них: а) I беременность закончилась: родами через естественными родовые пути медицинским абортом медикаментозным абортом оперативными родами путем кесарева сечения самопроизвольный выкидышем 20(58,8) 6(30) 6(30) 4(20) 3(15) 1(5)5. Гинекологические заболевания: эрозия шейки матки воспалительные заболевания гениталий заболевания, передающиеся половым путем нарушения менструального цикла киста яичника заболевания молочных желез 13(38,2) 68(33,7) 10(29) 6(17,7) 4(11,8) 5(14,7)
Все результаты подвергли математической обработке методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений, с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m), среднеквадратического отклонения (σ). Для определения достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стъюдента (t) и величину вероятности (р). Различия оценивали как достоверные при значениях степени вероятности (р<0,05).
При изучении клинико-анамнестической характеристики (табл.2) возраст женщин колебался от 17 до 30 лет, максимальное число обследованных (70,6%) вошли в группу от 20 до 25 лет, средний возраст составил 23±0,5 года.
По социальному положению большая часть (67,6%) были студентами ВУЗов, четвертая часть (23,5%) - рабочие и служащие, остальные не работающие.
Кольцо использовали женщины, живущие регулярно половой жизнью, при этом 61,8% в браке не состояли, замужем были 38,2%, четвертая часть имели детей.
Первая менструация наступала с 12 до 178 лет, средний возраст менархе составил 13,21±0,23 года, начинали половую жизнь наблюдавшиеся женщины с 17 до 22 лет, в среднем в 18 лет. Несмотря на это, обращает на себя внимание высокая гинекологическая заболеваемость обследованных женщин. Так, у 38,2% пациенток отмечалась эрозия шейки матки, в 23,5% - излеченная; у 73,5% имели место воспалительные заболевания женских половых органов.
Заболевания, передающиеся половым путем, перенесли 29% обследованных. Реже встречались нарушения менструального цикла, кисты яичников, эктопическая беременность, заболевания молочных желез, аномалии развития половых органов. Сочетанная гинекологическая патология отмечалась у 14,7% женщин. Частота экстрагенитальной патологии у обследованных составила 85,9%. Чаще других встречались острые респираторно-вирусные инфекции верхних дыхательных путей - 55,9%, вирусные гепатиты А и В - 5,9%, хронический пиелонефрит - 14,7%, заболевания желудочно-кишечного тракта - 17,6%, патология сердечно-сосудистой системы у 8,8%. В период наблюдения и обследования женщин все хронические заболевания находились в стадии ремиссии. До влагалищного кольца 100% женщин пользовались контрацепцией, предпочитая барьерный метод в 41,2%, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в 50% и химические средства в 8,8%.
При изучении клинической переносимости (табл.3) оказалось, что 82,4% обследованных были довольны выбранным методом контрацепции и отметили хорошую его переносимость. Помимо контрацептивного эффекта, у части пациенток препарат оказал лечебный. Так, если 12% до начала исследования отмечали обильные менструации, то на фоне Нова Ринга у 97,1% менструации были умеренными и у 2,9% скудными.
У значительной части женщин были проявления предменструального синдрома в виде жалоб на нагрубание молочных желез (53%), мастодинию (44,1%), отеки (32,4%); раздражительность (26,5%), лабильность настроения (14,7%), мигрень (5,9%).
Таблица 3
Клиническая переносимость и эффективность Нова Ринга
ПризнакиДо использования, n (%)Ч/з 1 цикл, n (%)Ч/з 3 цикла, n (%)Ч/з 6 циклов, n (%)Переносимость: -хорошая -удовлетворительная -плохая 28 (82,4) 3 (8,8) 3 (8,8)Межменструальные выделения5 (14,7)1 (2,9)Кровотечение отмены: -обильное -умеренное -скудное 4 (11,8) 15 (44,1) 33 (97,1) 1 (2,9)Сухость влагалища3 (8,8)Головная больЛабильность настроения5 (14,7)Раздражительность9 (26,5)Мигрень2 (5,9)ДепрессияОтеки 11 (32,4)Мастодиния15 (44,1)2 (5,9)1 (2,9)ТошнотаРвотаСнижение либидо1 (2,9)1 (2,9)1 (2,9)Варикозное расширение вен1 (2,9)1 (2,9)1 (2,9)1 (2,9)Нагрубание молочных желез18 (53)3 (8,8)2 (5,9)1 (2,9)Конъюнктивит Нарушение зренияБеременность1 (2,9)
Через 1 цикл использования Нова Ринга из всех перечисленных симптомов лишь у 8,8% сохранялись жалобы на нагрубание молочных желез и у 5,9% на мастодинию, через 3 цикла - у 5,9% и 2,9% соответсвенно.
Через 6 циклов использования кольца нагрубание молочных желез сохранялась только у 2,9% пациенток. У 17,7% в анамнезе отмечались нарушения менструального цикла в виде редких менструаций или их отсутствия (олигоменорея и аменорея). На фоне использования Нова Ринга данные состояния ни у одной пациентки выявлены не были. Из побочных эффектов чаще других отмечались межменструальные кровянистые выделения (14,7%), реже сухость влагалища (8,8%) и снижение либидо у 5,9%. В случаях жалоб на сухость во влагалище пациентки испытывали дискомфорт и боль при коитусе. Через 3 цикла у всех наблюдаемых кровотечения отмены были регулярными без межменструальных выделений. В 2,9% случаев межменструальные кровянистые выделения были отмечены через 6 циклов. Сухость влагалища через 3 и 6 циклов не встречалась. Снижение либидо через 3 и 6 циклов оставалось на прежнем уровне как и в первый цикл. В одном случае использование кольца было прекращено через 1 цикл в связи с лечением острого хламидиоза. У 1 пациентки на втором цикле использования Нова Ринга наступила беременность.
При анализе данных динамического наблюдения были выявлены изменения веса на фоне использования Нова Ринга (табл.4). Через 1 цикл использования кольца масса тела увеличилась на 1% от исходной, через 3 цикла - не отличалась от группы сравнения, а через 6 циклов снова выявилось увеличение веса уже на 2%, в 2 раза больше чем через 1 цикл.
Таким образом, анализ клинических данных показал, что эндовагинальный способ введения эстроген-гестагенных препаратов является приемлемым и достачно эффективным методом предохранения от беременности, с хорошей переносимостью.
Такие побочные эффекты как головная боль, депрессия, тошнота, рвота, конъюнктивит, нарушение зрения не были выявлены ни в одном случае, а в случае использования перроральных форм аналогичных препаратов они достаточно часто имеют место. В тоже время, эндовагинальный способ введения не исключает системного действия препарата, что подтверждается лечебным воздействием на проявления предменструального синдрома, менструальный цикл и выявлением некоторых побочных эффектов (8,8%). Сухость влагалища и снижение либидо, как правило, взаимосвязаны и могут быть обусловлены как системным, так и местным влиянием Нова Ринга. Учитывая системное влияние Нова Ринга на организм женщины, мы изучили степень его воздействия на коагуляционный гемостаз.
При исследовании коагуляционного гемостаза у женщин (табл.5), использовавших с целью контрацепции кольцо Нова Ринг в течение 1 менструального цикла (в сравнении с состоянием до использования), наблюдали укорочение АВР, увеличение ПТИ, снижение фибриногена (на 15%), при незначительном повышении РФМК, что является признаком повышения общей свертывающей активности АЧТВ не изменилось.
Таблица 4
Динамика веса на фоне Нова-ринга
До начала использования, М±mЧерез 1 цикл, М±mЧерез 3 цикла М±mЧерез 6 циклов, М±mВес55.93 ±1.37556.56±1.47655.96±2.26957.03±3.486*
Знаком * отмечены достоверно отличающиеся показатели (р£0,05)
Таблица 5
Гемостаз у женщин до использования на фоне эстроген-гестагенных препаратов с эндовагинальным введением
ПоказателиДо использования Через 1 циклЧерез 3 циклаЧерез 6 цикловАВР, с93.86±6.3282.59±3.54*88.67±4.27*90.17±7.23АЧТВ, с31.34±1.8531.41±0.8532.73±1.4429.10±1.07*ПТИ, %95.67±1.8496.81±1.2798.29±1.48*96.27±1.84ФГ, г/л3.37±0.352.86±0.13*3.06±0.233.51±0.83РФМК, мг/100 мл3.42±0.933.84±0.434.14±0.686.29±1.73*
Знаком * отмечены достоверно отличающиеся показатели (р£0,05)
Через 3 и 6 циклов использования кольца показатель АВР постепенно удлинялся по сравнению с 1-м циклом, возвращаясь к исходному значению, но так и остался укороченным по сравнению со значением до использования. Через 3 цикла наметилась тенденция к удлинению АЧТВ (по сравнению с показателями до использования и через 1 цикл), а к 6-му циклу выявилось его укорочение (на 7% по сравнению с группой сравнения). При этом сниженный через 1 цикл использования уровень фибриногена постепенно через 3 и 6 циклов вернулся к исходному значению и достоверно не отличался от группы сравнения. Выявленная тенденция к нарастанию концентрации РФМК через 1 цикл, сохранилась и через 3 цикла, а к 6-му циклу использования кольца прирост РФМК составил 84% от исходного уровня. Протромбиновый индекс оставался повышенным на протяжении всех 6 циклов использования, достигнув максимального значения через 3 цикла использования.
Выводы: молодые женщины, преимущественно в возрасте от 20 до 25 лет, студенты ВУЗов, регулярно живущие половой жизнью, большая часть которых не состоит в браке, в качестве метода контрацепции охотно выбирают эстроген-гестагенный препарат с эндовагинальным путем введения - кольцо Нова Ринг; у женщин молодого репродуктивного возраста выявлена высокая гинекологическая и экстрагенитальная заболеваемость; роды и аборты в анамнезе, у обследованных, выявляются с одинаковой частотой (по 30%), что отрицательно влияет на демографических показатели и диктует необходимость дальнейшей пропаганды и внедрения методов планирования семьи среди молодежи; значительно возросла частота использования в качестве контрацепции студентами КОК (50%) по сравнению с 2003 годом (13,9%), что требует дальнейшего изучения их влияния на различные органы и системы женщин с целью профилактики осложнений; эндовагинальное кольцо Нова Ринг отличается хорошей переносимостью и достаточной эффективностью как контрацептивное средство, частота побочных эффектов низкая по сравнению с КОК; эндовагинальный путь введения эстроген-гестагенных препаратов сопровождается системным влиянием, что проявляется лечебным эффектом на предменструальный синдром (устранение недостатка гестагена прогестерона за счет поступления прогестагена левоноргестрела) и менструальный цикл; использование Нова Ринга сопровождается гемостатическими сдвигами начиная с первого цикла его использования и сохраняется на протяжении 6 циклов; повышение общей свертывающей активности (укорочение АВР, АЧТВ) на фоне Нова Ринга наблюдается на протяжении всех 6 циклов использования, наибольшая степень выраженности выявляется через 1 цикл использования, к 6-му циклу степень сдвигов уменьшается; гиперкоагулемия сопровождается значительным приростом маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (РФМК), что при дополнительном возмущающем воздействии на организм может привести к его значительной активации и повышению степени риска тромботических и тромбоэмболических осложнений; гемостатические сдвиги на фоне эндовагинального кольца Нова Ринг требуют дальнейшего изучения механизма их возникновения и методов коррекции выявленных изменений.