Процессы производства и синтеза хлофосфола
Введение
Ответом на вопрос о выборе хлофосфола, как объекта исследования в данной
курсовой работе является его эффективное антихолинэстеразное, противоглаукомное
и миотическое действие. Хлофосфол находит свое применение в области
профилактики и лечения заболеваний связанных с активностью глазного зрачка.
Препарат применяется при широком спектре заболеваний и травм глаза, когда
необходимо снизить внутриглазное давление, либо обеспечит длительный
миотический эффект. Примерами заболеваний, при которых целесобразно
использовать хлофосфол являются глаукомы, тензии глазного яблока и многие
другие. Популярность хлофосфола связана также с отсутствием современных
аналогов, а также с простотой и экономичностью производства. Препарат можно
использовать как взрослым, так и детям. Вышеописанные факторы подтверждают
интерес к исследовательской работе над процессами производства и синтеза
выбранного мною препарата.[2,3]
Целями данной курсовой работы являлись
· Рассмотрение синтеза О,О-Диэтил-О-трихлорпентилфосфата,
ключевых стадий синтеза, расчет материального баланса производства
· Поиск альтернативной схемы синтеза хлофосфола, как
перспективного и не имеющего аналогов препарата
· Построение схемы синтеза, определение наиболее важных
параметров производства лекарственного препарата
· Исследование технико-экономических условий различных городов
Российской Федерации, для выявления наиболее подходящего места строительства
предприятия.
· Поиск простых и эффективных методов идентификации хлофосфола,
а также создание методов контроля качества выпускаемого лекарственного
средства.
На данном этапе развития современной химической технологии как науки,
одной из актуальнейших проблем, является синтез биологически активных
химических веществ - различных производных фосфоорганических препаратов, среди
которых отдельно можно выделить хлофосфол, который может быть использован в
медицине как эффективное гипотензивное средство для поддержания длительно
миотического эффекта, а также для лечения различных видов глауком и тензий
глазного яблока. На сегодняшний день наблюдается рост научного интереса к
различным препаратам обладающим антихолинэстеразным действием. Это вызвано их
малым количеством, а также отсутствием более эффективных аналогов.
Фосфорорганические пестициды объединяют большую группу препаратов
различной химической структуры, в основе которых лежат эфиры кислот фосфора.
Среди них видное место занимают эфиры монотио-фосфорной кислоты [тиофос
(паратиоп), метафос (метилпаратион) и др. ], эфиры фосфоновой кислоты [хлорофос
(трихлорфон)], эфиры дитиофос-форпой кислоты [карбофос (малатион), рогор и др.
].
Хлорангидрид диэтилфосфористой кислоты, полученный впервые А. Е.
Арбузовым и Б. А. Арбузовым в 1932 г. и является «родоначальником» для синтеза
не только лекарственных препаратов, но и различных пестицидов и удобрений, а
также некоторых боевых отравляющих веществ, к примеру зарина и зомана.
Другими запатентованными аналогами и производными диэтилфосфористой
кислоты являются препараты фосфакол и минтакол. По сути, эти препараты
представляют собой хлофосфол модифицированный замещением одной этильной группы
на нитрофенильную, они приводит к замедлению пульса, повышению тонуса гладкой
мускулатуры, усилению секреции желез, сужению зрачка и снижению внутриглазного
давления. Тем не менее нитрогруппа сказывается значительными побочными
эффектами. [1,8,14]
1. Основные теоретические положения
.1 Характеристика объекта исследования
Хлофосфол
О,О-диэтил-О-трихлорпентилфосфат
Молекулярная масса 327,58
Основные
синонимы: хлофосфол, фосфакол
Бесцветная жидкость со слабым ароматическим запахом, легко растворима в
обычных органических растворителях, растительных и минеральных маслах, очень
мало растворима в воде (1:2000); МРТУ 42 №3979-71.
Хлофосфол -
оригинальное фосфороорганическое миотическое средство, вызывающее необратимое
ингибирование холинэстеразы. Применяют хлофосфол для снижения внутриглазного
давления при глаукоме, а также в других случаях, например при травмах глазного
яблока, когда необходим длительный и стойкий миотический эффект.
Холинэстеразы - группа ферментов из класса гидролаз карбоновых кислот,
субстратами которых являются сложные эфиры холина с уксусной, пропионовой или
масляной кислотами. Ингибиторами холинэстеразы являются некоторые природные и
синтетические соединения: фосфорорганические соединения(ФОС), эфиры
N-алкилкарбаминовых кислот(карбаматы), четвертичные аммониевые основания,
гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота.
Некоторые характеристики данных веществ представлены в табл. 1. ФОС и карбаматы
иногда называют «полусубстратами» или «плохими субстратами» [2]. ФОС
гидролизуются в активном центре фермента, остаток фосфорила взаимодействует с
ОН-группой серина активного центра с образованием «фосфорил-фермента».
Следующая стадия катализа - гидролиз «фосфорил-фермента» водой и образование
свободного фермента - идет очень медленно, так что активность фермента не
восстанавливается. Процесс является необратимым. Активность «фосфорил-фермента»
можно восстановить при помощи реактиваторов (например дипироксима) который
вытесняет остаток фосфорила из связи холинэстеразы, и молекула фермента
освобождается для взаимодействия с субстратом. Фосфорорганические соединения
оказывают мощное отравляющее действие на организм. Причиной отравления является
накопление негидролизованного ацетилхолина, которое приводит сначала к
ускорению проведения нервных импульсов(возбуждение) и далее к блокированию
передачи нервных импульсов(паралич). ФОС используют в качестве боевых отравляющих
веществ(БОВ), инсектицидов и лекарственных средств[3]. Карбаматы, также как и
ФОС, гидролизуются в активном центре фермента, отщепленный остаток карбаминовой
кислоты взаимодействует с ОН-группой серина с образованием
«карбамоил-фермента». Следующая стадия катализа - его гидролиз водой и
образование свободного фермента - идет быстрее, чем гидролиз
«фосфорил-фермента», но медленнее, чем природных «ацил-ферментов». Активность
холинэстеразы блокируется карбаматами на несколько часов и затем восстанавливается.
Это обратимый тип ингибирования. Карбаматы широко используются в качестве
лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, при
параличах и других болезнях[4]. Описано также масштабное применение
физостигмина - обратимого ингибитора холинэстеразы - в качестве
профилактического средства от возможного отравления БОВ. В 1991 г. в период
войны в Аденском заливе физостигмин был введен 400 тыс. американских солдат с
целью скоротечного блокирования (и, следовательно, защиты от инактивации) ацетилхолинэстеразы
и холинэстеразы, так как ожидалась атака армии Ирака с использованием нервных
газов. [4,7,15]
.2 Характеристика класса препарата
Миотические средства, miotica (от греч. meioo-уменьшаю), суживающие
зрачок средства. Миоз - сужение зрачка - может осуществиться или через нервн.
влияния (возбуждение системы п. oculomotorii, паралич или парез системы шейного
nervi sympathici) или гуморальным путем. Так, существуют указания, что инсулин,
а также вещества щитовидной железы, поддерживают тонус sphincter pupillae,
являясь антагонистами адреналина;, далее указывают, что соли калия и особенно
стронция и бария способны повышать тонус мышц радужной оболочки; но т. к.
круговые мышцы сильнее радиальных, то в результате получается сужение зрачка.
Сужение зрачка наблюдается в следующих главнейших случаях: при аккомодировании
глаза на близкие предметы; так, при приближении последних при- мерно на 30,5 см
получается аккомодационный миоз; при действии света на глаз-световой
рефлекторный миоз; миоз при действии морфия, в стадии глубокого хлороформного
наркоза, при физиол. сне объясняют или непосредственным повышением тонуса
центра п. oculomotorii или, что вероятнее, посредственным-через ослабление
нервных тормозных влияний на этот центр; далее миоз получается при местном
действии на радужную оболочку веществ типа мускарина, физостигмина и отчасти
никотина (напр. у человека и у некоторых животных никотин в первую фазу своего
действия-возбуждения вегетативных нервных узлов, напр. ,gangl. ciliare, может
дать миоз). Наибольшее распространение в офтальмологии получили пилокарпин,
физостиг-мин, отчасти ареколин; мускарин и никотин не применяются. Точка
физиологическ. приложения пилокарпина (см. Мидриати-ческие
средства)-мио-невральное промежуточное вещество между nervus oculomotori-us и
круговыми волокнами радужной оболочки, а также ресничным телом; доказывается
это тем, что пилокарпин возбуждает эти мышцы даже после перерождения волокон
nervi oculomotorii. Ареколин действует подобно пилокарпину, но сильнее;
механизм действия тот же; 1/2%-ный раствор его вызывает максимальное сужение
зрачка. Ме-стно на конъюнктиву ареколин часто оказывает раздражающее действие.
Интересны литературные указания (Bennhold, Rauptstein) на то, что комбинацией
пилокарпина (возбудителя сфинктера) и кокаина (возбудителя дилятатора), т. е.
при активном одновременном возбуждении как системы п. sympathici, так и системы
п. oculomotorii, удается получить так сказать «сбалансированные»,
«функционально нейтральные» в смысле действия на зрачок растворы (в опытах
авторов таковыми оказались: 1%-ный раствор кокаина и 0,4%-ный раствор
пилокарпина). Помимо сужения зрачка пилокарпин и ареколин, а также физостигмин,
повышают аккомодацию, resp. вызывают спазм ее; объясняется это сокращением
цилиарной мышцы, благодаря чему расслабляется Цин-нова связка, в которой
заключен хрусталик; последний благодаря эластичности принимает более выпуклую,
resp. оптически более преломляющую форму. Кроме того физостигмин, пилокарпин и
ареколин обычно после кратковременного повышения понижают внутриглазное
давление; механизм последнего действия заключается в том, что благодаря
утончению радужной оболочки увеличивается угол между ней и роговой оболочкой и
тем делается более свободным Фон-таново пространство, через к-рое гл. образ. происходит
отток лимфы из внутренних сред глаза; при имеющемся повышении внутриглазного
давления такое действие пилокарпина (а также ареколина и физостигмина) является
важным леч. моментом. После прекращения действия пилокарпина, в фазу
«последействия» вместо повышения тонуса сфинктера наступает временный парез
его. Атропин, являясь более сильным антагонистом и имея те же точки приложения,
способен уже в небольших дозах уничтожить отмеченные выше действия на глаз как
пилокарпина, так и ареколина. Механизм действия на глаз физостигмина более
сложен и до сих пор не вполне выяснен. Именно зрачок под влиянием физостигмина
суживается; это сужение может быть ослаблено применением атропина, но
совершенно исчезает только от очень больших доз атропина. С другой стороны, расширение
зрачка, вызванное атропином, может хотя и не вполне быть ослаблено
физостигмином. Большинство авторов полагает, что физостигмин действует на
окончания п. oculomotorii, а не на мионевральную субстанцию; кроме того он по
видимому повышает возбудимость самой мышечной ткани как сфинктера, так и
цилиарной мышцы. Наблюдающееся повышение аккомодации и понижение внутриглазного
давления объясняется вышеуказанным механизмом. После того как действие
физостигмина уже окончилось, повышенная возбудимость мышц радужной оболочки и
цилиарного тела на нек-рое время остается. Более значительное понижение
внутриглазного давления при физостигмине нек-рыми объясняется сужением
внутриглазных сосудов.-При применении всех миотических средств и особенно при
физостигмине наблюдается м а к р о п-сия, объясняемая спазмом аккомодации и
установкой глаза на ближайшую точку ясного зрения.-Главнейшее применение при
лечении глазных болезней М. с. находят при глаукоме; иногда их применяют при
лечении синехий радужной оболочки, чередуя с мидриатическими средствами. В
продромальном периоде глаукомы рекомендуется методическое применение 1%-ного
пилокарпина в виде глазных капель. При приступе острой глаукомы назначают более
сильно действующие физостигмин (=эзерин) в 1%-ном растворе или 1-2%-ный
ареко-лин, до 5 - 6 раз в сутки, даже в течение ночи. Считают, что наиболее
сильное действие достигается применением т. н. смеси Вихеркевича: Physostigm.
salicylici, 0,05- ОД; Pilocarpini hydrochlor.0,2; Cocainihydrc-chlorici 0,03,
Dionini 0,2, Aq. destill. 10,0, Sol. Adrenalini 1:1000 gtt. X-XV. Прибавляя
кокаин и дионин, рассчитывают на местно анестезирующее их действие; дионину в
частности присуща способность усиливать лимфообращение; адреналин уменьшает
гиперемию. Применяются обычно в качестве М. с. следующие препараты: Arecoli-num
hydrobromicum, Physostigminum salicylicum, Physostigminum sulfuricum и
Pilocarpinum hydrochloricum. [3,5,8,9]
1.3 Теоретическое обоснование схемы синтеза
Наиболее экономически выгодным и рациональным методом синтеза хлофосфола
является его синтез из этилового спирта. Данный способ был разработан
Институтом Нефтехимического Синтеза АН СССР совместно с Институтом
Органического Синтеза АН ЛатвССР. Данный процесс является технологическим
процессом получения О,О-диэтил-О-трихлорпентилфосфата, многократно
воспроизводимого в промышленности, обеспечивающего высокий и стабильный выход
целевого продукта. при оптимальном сочетании технологических режимов способа,
концентраций используемых ингредиентов и расширении их ассортимента. Однако
способ имеет ряд недостатков:
. Использование токсичных газообразных веществ в технологическом
процессе - хлора;
. Использование на первой стадии треххлористого фосфора,
обладающего большой токсичностью;
. Использование в качестве экстрагента токсичного хлороформа.
Несмотря на вышеперечисленные недостатки, данный способ является
единственным на данный момент и аналогов не разработано. Вследствие этого
необходим дополнительный контроль производственного процесса, а также изменение
и улучшение существующей схемы синтеза. [5,10]
2. Методическая часть
.1 Химическая схема синтеза
Химическая схема синтеза разработана Институтом Нефтехимического Синтеза
АН СССР совместно с Институтом Органического Синтеза АН ЛатвССР.
Взаимодействием
этилового спирта с треххлористым фосфором получают О,О-диэтилфосфористую
кислоту, хлорирование которой приводит к О,О-диэтилхлорфосфату. При реакции
О,О-диэтилхлорфосфата с трихлорпентиловым спиртом, получаемым из
1,1,1,5-тетрахлорпентена через трихлорпентилацетат, синтезируют
О,О-диэтил-О-трихлорпентилфосфат (Хлофосфол). [9]
1 Химическая реакция
2 Хлорирование
3 Замещение
2.2
Регламент синтеза
O,O-Диэтилфосфористая
кислота (1). К 55 мл охлажденного до
0°С абсолютного этилового спирта добавляют по каплям 55,2 г треххлористого
фосфора, перемешивают без охлаждения 40 минут, затем подключают вакуум (10-30
мм рт. ст.) и при 20°С отгоняют образовавшийся в результате реакции хлористый
этил. Остаток перегоняют при 72-73°С (13 мм рт. ст.). Получают 41 г (71,4%) 1 с
nD 1,4080.
O,O-Диэтилхлорфосфат
(II). Через 40 г I, охлажденного до
0-(-5)°С, пропускают сухой хлор до появления в реакционной массе избыточного
хлора, который отдувают сухим азотом в слабом вакууме. Остаток перегоняют при
83~84°С (6 мм рт. ст.). Выход 11 31 г (76%), nD 1,4165.
Трихлорпентилацетат.
Смесь 105 г 1 II,1,5-тетрахлорпентана, 73,5 г безодного ацетата калия,
1,25 г йодистого калия и 200 мл уксусной кислоты кипятят 20 ч при энергичном
перемешивании. Массу охлаждают до 20°С, приливают 200 мл воды и экстрагируют
хлороформом (3 раза по 100 мл). Хлороформный экстракт промывают 250 мл 10%
водного раствора поташа до нейтральной реакции и 100 мл 10% водного раствора
гидросульфита натрия для удаления йода, после чего промывают 2 раза по 150 мл
воды, сушат над сульфатом натрия и разгоняют в вакууме. Собирают фракцию с т.
кип. 107-109°С (6 мм рт. ст.). Выход 74 г (63,4%), n<1 1,4675.
Содержание основного вещества не ниже 94% [по данным газожидкостной
хроматографии (ГЖХ)].
Трихлорпентиловый
спирт. Смесь 50 г трихлопентилацетата, 40 мл метанола и 0,6 мл конц. соляной
кислоты выдерживают 20 ч при 20°С. Образовавшийся метилацетат и метанол
отгоняют на кипящей водяной бане. К остатку прибавляют 40 мл метанола и 0,6 мл
конц. соляной кислоты, кипятят 3 ч, V нарывают, после чего вещество
растворяют в 50 мл хлороформа. Хлороформный раствор промывают 50 мл 10%
раствора соды, 30 мл 10% раствора тиосульфата натрия, 2 раза по 40 мл воды,
сушат сульфатом натрия, упаривают. Вещество перегоняют при 102-104оС
(7 мм рт. ст.). Получают 30,3 г (80%), nd 1,4880.
О,О-Диэтил-О-трихлорпентилфосфат
(хлофосфол) (III). К смеси
17,9 г II и 8 г пиридина при 15-20оС прикапывают 19
г трихлорпентилового спирта. Массу перемешивают 3 часа при 20оС,
гидрохлорид пиридина отфильтровывают. Фильтрат разгоняют в вакууме. Собирают
фракцию с температурой кипения 155-155,5оC (2 мм рт.
ст.). Выход 25 г (73,5%). [15]
2.3
Характеристика используемых веществ
Таблицы
1 Характеристика используемых веществ.
Наименование вещества
|
Формула
|
Брутто формула
|
Температура плавления, oC
|
Температура кипения, oC
|
Плотность, г/л
|
Растворимость
|
Этиловый спирт
|
- 114,378,40,7893Вода, хлороформ,
|
|
|
|
|
|
Треххлористый фосфор
|
- 93,676,11,5740Диэтиловый эфир, бензол
|
|
|
|
|
|
O,O-Диэтилфосфористая
кислота
|
-85,772,81,8933Вода
|
|
|
|
|
|
Хлор
|
- 34,0- 100,03,2140Бензол, вода, хлороформ
|
|
|
|
|
|
O,O-Диэтилхлорфосфат
|
-75,376,01,2005Вода, полярные растворители
|
|
|
|
|
|
Трихлорпентиловый
спирт
47,069,31,3174Эфир
|
|
|
|
|
|
|
Хлофосфол
|
-103,2155,51,4897Масла
|
|
|
|
|
|
.4 Технологическая схема получения хлофосфола
3. Выбор места строительства
В качестве места строительства фармацевтического предприятия по
производству ремантадина выбран город - Казань. Одним из наиболее важных
факторов, определивших выбор, является отсутствие предприятий подобного уровня
в данном городе.
Казань - один из крупнейших городов Российской Федерации, входит в
пятерку крупнейших городов, неофициально признан третьей столицей. По итогам
переписи 2010 года в Казани зарегистрировано 1 196 738 человек.
Казань расположена на левом берегу реки Волги, при впадении в неё реки
Казанки. Благодаря выгодному географическому расположению, Казань издавна была
торговым посредником между Востоком и Западом. Один из крупнейших
экономических, политических, научных, образовательных, культурных и спортивных
центров России. Казань является одним из крупнейших транспортных и
логистических узлов России. Через город проходят федеральные автомагистрали;
имеется международный аэропорт «Казань», железнодорожные вокзалы Главный и
Транзитный (в стадии реконструкции), 19 железнодорожных станций и остановочных
платформ для пригородных электропоездов и рельсовых автобусов, автовокзалы
«Центральный» и «Южный», речной порт и речной вокзал.
Казань является одним из крупнейших культурных центров России, сохраняя
классические достижения, а также способствуя развитию современных, авангардных
направлений во многих областях культуры. Столицу Татарстана традиционно называют
«мультикультурной», подразумевая взаимовыгодное обогащение мирно сосуществующих
русской и татарской культур. При поддержке ЮНЕСКО в Казани был создан первый в
мире Институт культуры мира.
Город Казань подразделяется на имеющие администрации 7 административных
районов: Авиастроительный, Вахитовский, Кировский, Московский,
Ново-Савиновский, Приволжский, Советский.
Казань - один из крупнейших промышленных, финансовых, торговых и
туристических центров России, лидирующий по инвестициям в основной капитал и
строительству город Поволжья. В 2011 году валовый продукт города составил 380
млрд рублей, средняя заработная плата - 22,3 тыс. рублей.[51], доходы
муниципального бюджета составили 17,8 млрд рублей, расходы бюджета - 29,5 млрд
рублей. В 2011 году крупными и средними предприятиями обрабатывающих
производств отгружено товаров собственного производства, выполнено работ и
услуг на сумму 159,47 млрд рублей. Промышленную основу города составляют
машиностроение, химическая и нефтехимическая промышленность, лёгкая и пищевая
промышленность. Среди крупнейших предприятий Казани выделяются масштабный
химический комплекс Казаньоргсинтез, старейший в России Казанский пороховой
завод и уникальный в России кластер сразу трёх предприятий авиационной
промышленности - заводы самолётостроения КАПО (производитель крупнейшего в мире
стратегического бомбардировщика Ту-160), вертолётостроения КВЗ и
двигателестроения КМПО.
В городе действует 44 высших учебных заведений (включая 19 филиалов и
представительств иногородних вузов) (на конец 2009)[72], в которых получает
образование более 140 тыс. студентов (конец 2009)[72]. Казань является
единственным городом в России, имеющим одновременно федеральный университет и
два национальных исследовательских университета. Наиболее крупными вузами
города являются:
Казанский (Приволжский) федеральный университет. В Казанском
государственном университете (бывшем Императорском) собственно обучалось более
16 000 студентов по 40 специальностям и 7 направлениям и более 600 аспирантов.
Профессорско-преподавательский корпус составлял более 1100 человек, в том числе
более 200 профессоров и докторов наук, более 500 доцентов и кандидатов наук.
Научную деятельность осуществляли более 200 научных сотрудников. В 1996 году
Указом Президента Российской Федерации Казанский государственный университет
включён в Государственный свод особо ценных объектов культурного наследия
народов Российской Федерации. С осени 2011 года на базе КГУ и присоединённых к
нему ТГГПУ и КГФЭИ начал деятельность Приволжский федеральный университет -
КФУ. Казанский государственный технический университет имени А. Н. Туполева
(КАИ-КНИТУ) - Имеет статус национального исследовательского университета[74].
Казанский авиационный институт был образован на базе аэродинамического
отделения Казанского государственного университета решением Главного управления
авиационной промышленности Наркомата тяжёлой промышленности 5 марта 1932 года.
В 1992 году Казанский авиационный институт преобразован в Казанский
государственный технический университет (КГТУ). Научный потенциал университета
составляют: 9 факультетов, 58 кафедр, 57 отраслевых и проблемных лабораторий,
10 научно-технических центров, 3 университетских НИИ, экспериментально-опытное
производство. В КГТУ обучается около 15 тысяч студентов. Казанский государственный
технологический университет (КХТИ-КНИТУ) также имеет статус национального
исследовательского университета[75]. Берёт своё начало с Казанского
соединённого промышленного училища, открытого в 1897 году. В 1919 году
Казанское промышленное училище было преобразовано в Казанский политехнический
институт. 13 мая 1930 года на базе химического факультета Казанского
политехнического института и химического факультета Казанского государственного
университета был создан Казанский химический институт, который с 23 июня 1930
года именуется Казанским химико-технологическим институтом им. А. М. Бутлерова,
а с 23 апреля 1935 года по декабрь 1992 года - Казанским химико-технологическим
институтом им. С. М. Кирова (КХТИ). В КГТУ имеется 11 факультетов и обучается
более 27 тысяч студентов. Казанский государственный энергетический университет
- как филиал МЭИ был открыт в 1968. Статус университета ВУЗ получил в 2000
году. Является одним из трёх специализированных энергетических вузов в России.
Университет ведёт подготовку специалистов в области энергетики, а также
переподготовку кадров и повышение квалификации. Всего в ВУЗе обучается около 12
200 студентов. [5,11,13]
4. Определение режима работы предприятия
Определение фонда времени при периодическом и непрерывном режиме работы
(таб.2)
хлофосфол препарат синтез миотический
Таблица 2 Определение фонда времени при периодическом и непрерывном
режиме работы
|
Периодический процесс
|
Непрерывный процесс
|
Календарный план
|
365
|
365
|
Нерабочие дни
|
115
|
-
|
Рабочие дни
|
250
|
365
|
Планово- предупредительный ремонт
|
30
|
30
|
Эффективный фонд времени
|
220
|
335
|
Итого
|
-
|
8040
|
Выбор режима работы
Таблица3 Определение продолжительности процесса
Наименование стадии
|
Продолжительность в часах
|
1. Получение О,О-диэтилфосфористой кислоты
|
1
|
2. Получение О,О-диэтилхлорфосфата
|
21
|
3. Получение хлофосфола
|
4
|
Итого
|
26
|
Таким образом, 26>24 и процесс будет непрерывным. Теперь определим
фонд эффективного времени.
Определим значение Mr:
Определим ma:
5. Расчет контрольных точек
Таблица 4 Расчет контрольных точек
Масса на входе
|
Номер операции
|
Последовательность Технологических процессов
|
Выход на стадии
|
Масса на выходе
|
mа = 26,2638
|
ТП 1.1.
|
|
0,82
|
mb = 21,5363
|
mb = 21,5363
|
ТП 1.2.
|
отгонка под вакуумом
|
mb = 20,2441
|
mb = 20,2441
|
ТП 1.3.
|
перегонка
|
0,93
|
mb = 18,8270
|
mb = 18,8270
|
ТП 2.1.
|
|
0,85
|
mc = 20,0037
|
mc = 20.0037
|
ТП 2.2.
|
отдувка
|
0,95
|
mc = 19,0035
|
mc = 19,0035
|
ТП 2.3.
|
перегонка
|
0,94
|
mc = 17,8633
|
mb1 = 50.1100
|
ТП 3.1.
|
|
0,94
|
mc = 49,0656
|
mb1 = 49,0656
|
ТП 3.2.
|
экстракция
|
0,91
|
mb1 = 44,6497
|
mb1 = 44.6497
|
ТП 3.3.
|
промывка
|
0,95
|
mb1 = 42,4172
|
mb1 = 42,4172
|
ТП 3.4.
|
промывка
|
0,95
|
mb1 = 40,2963
|
mb1 = 40.2963
|
ТП 3.5.
|
промывка (х2)
|
0,93
|
mb1 = 37,4756
|
mb1 = 37,4756
|
ТП 3.6.
|
сушка
|
0,94
|
mb1 = 35,2271
|
mb1 = 35.2271
|
ТП 3.7.
|
фракционирование
|
0,94
|
mb1 = 33,1134
|
mb1 = 33,1134
|
ТП4.1.
|
|
0,97
|
mc1 = 30,8579
|
mc1 = 30,8575
|
ТП 4.2.
|
отгонка
|
0,96
|
mc1 = 29,6232
|
mc1 = 29,6232
|
ТП 4.3.
|
упаривание
|
0,98
|
mc1 = 29,0308
|
ТП 4.4.
|
растворение
|
1
|
mc1 = 29,0308
|
mc1 = 29,0308
|
ТГ14.5.
|
промывка
|
0,98
|
mc1 = 28,4502
|
mc1 = 28,4502
|
ТП 4.6.
|
промывка
|
0,98
|
mc1 = 27,8811
|
mc1 = 27.8811
|
ТП 4.7.
|
промывка(х2)
|
0,98
|
mc1 = 27,0447
|
mc1 = 27.0447
|
ТП 4.8.
|
сушка
|
0,97
|
mc1 = 27,5038
|
mc1 = 27,5038
|
ТП 4.9.
|
упаривание
|
0,98
|
mc1 = 25,9737
|
mc1 = 25,9737
|
ТП 4.10.
|
перегонка
|
0,98
|
mc1 = 25,4543
|
mc = 17,8633
|
ТП 5.1.
|
|
0.87
|
md = 29.5127
|
md = 29,5127
|
ТП 5.2.
|
фильтрация
|
0,94
|
md = 27,7419
|
md = 27,7419
|
ТП 5.3.
|
фракционирование
|
0,90
|
md = 24.9678
|
6. Расчет материального баланса стадии получения О,О-диэтилхлорфосфата
ТП 2.1 Химическая реакция
Mв=18,8270
α=0,85
x1=8.2334
x2=20.0037
x3=4.2327
Таблица 5 Материальный баланс стадии химическая реакция
Загружено
|
Получено
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
|
техн.
|
в 100%
|
|
техн.
|
в 100%
|
А) Промежут. Продукт В
|
18,8270
|
А) Промежут. Продукт С
|
38,8270
|
20,0037
|
Б) Сырье
|
20,0000
|
|
HCl
|
|
4,2327
|
|
|
20,0000
|
Избыток В
|
|
2,8240
|
|
|
|
Избыток С
|
|
11,7666
|
|
|
|
|
|
|
Итого:
|
38,8270
|
38,8270
|
Итого:
|
38,8270
|
38,8270
|
ТП 2.2 Отдувка
С=20,0037 19,0035
HCl=4,2327 4,0211
изб. В=2,8240 2,6828
изб. С=11,7666 11,1783
N2=15,0000 14,2500
η=0.95
mпотерь=53,8270 - 51,1357 = 2,6913
Таблица 6 Материальный баланс стадии отдувка
Загружено
|
Получено
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
|
техн.
|
в 100%
|
|
техн.
|
в 100%
|
А) Промежут. Продукт С
|
38,8270
|
20,0037
|
А) Промежут. Продукт С
|
25,7074
|
19,0035
|
HCl
|
|
4,2327
|
HCl
|
|
4,0211
|
избыток В
|
|
2,8240
|
Избыток В
|
|
2,6828
|
Избыток Cl2
|
|
11,7666
|
Б) Отходы
|
25,4283
|
|
Б) Сырье
|
15,0000
|
|
избыток Cl2
|
|
11,1783
|
N2
|
|
15,0000
|
N2
|
|
14,2500
|
|
|
|
В) Потери
|
2,6913
|
2,6913
|
Итого:
|
53,8270
|
Итого:
|
53,8270
|
53,8270
|
ТП 2.3 Перегонка
С=19,0035 17,8633
HCl=4,0211 3,7798
изб. В=2,6828 2,5218
η=0,94
mпотерь=25,7074 - 24,1649 = 1,5425
Таблица 7 Материальный баланс стадии перегонка
Загружено
|
Получено
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
|
техн.
|
в 100%
|
|
техн.
|
в 100%
|
А) Промежут. Продукт С
|
25,7074
|
17,8633
|
А) Дистиллят С
|
17,8633
|
17,8633
|
HCl
|
|
3,7798
|
Б) Кубовый остаток
|
6,3016
|
|
избыток В
|
|
2,5218
|
HCl
|
|
3,7798
|
|
|
|
Избыток В
|
|
2,5218
|
|
|
|
В) Потери
|
1,5425
|
1,5425
|
Итого:
|
25,7074
|
25,7074
|
Итого:
|
25,7074
|
25,7074
|
Итоговый материальный баланс ТП 2
Таблица 8 Итоговый материальный баланс стадии получения О,О-диэтилхлорфосфата
Загружено
|
Получено
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
Наименование веществ
|
Масса, кг
|
|
техн.
|
в 100%
|
|
техн.
|
в 100%
|
А) Промежут. Продукт В
|
18,8270
|
18,8270
|
А) Продукт С
|
17,8633
|
17,8633
|
Б) Сырье
|
35,0000
|
|
Б) Отходы
|
31,7299
|
|
Cl2
|
|
20,0000
|
Избыток Cl2
|
N2
|
|
15,0000
|
N2
|
|
14,2500
|
|
|
|
HCl
|
|
3.7798
|
|
|
|
избыток В
|
|
2,5218
|
|
|
|
В) Потери
|
4,2338
|
4,2338
|
Итого:
|
53,8270
|
53,8270
|
Итого:
|
53,8270
|
53,8270
|
7. Идентефикация хлофосфола
Методы идентификации хлофосфола основаны на некоторых факторах отличающих
его от других препаратов. Это в первую очередь, принадлежность к
фосфоорганическим веществам, которые в больших количествах ядовиты, в
во-вторых, большая несвойственная углеводородом молекулярная масса.
Принципиально обнаружение можно проводить двумя методиками - применяя
хроматографический анализ, либо применяя биологическое тестирование.
Хроматографический анализ имеет ряд преимуществ и в государственной
Фармакопее 10 издания предложен как основной способ идентефикации,
качественного и количественного определения лекарственных средств.
Для идентефикации хлофосфола применяется метод сверхкритической флюидной
хроматографии. Cверхкритическим
флюидом (или просто флюидом) называется вещество при значениях температуры и
давления выше критических (ТС и РС,
соответственно). В этом состоянии (сверхкритическом флюидном) свойства вещества
являются промежуточными между свойствами газа и жидкости. Хроматографический
процесс, в котором в качестве подвижной фазы используется флюид, называется
сверхкритической флюидной хроматографией (СФХ)
С точки зрения применения флюида в качестве подвижной фазы в
хроматографии важны его плотность, коэффициент самодиффузии и вязкость.
Плотность основных флюидов, используемых в хроматографии, примерно на 2-3
порядка больше плотности газов и в несколько раз меньше плотности
соответствующих жидкостей. Вязкость флюидов примерно на порядок выше вязкости
газов и примерно во столько же раз меньше вязкости жидкостей. Это же
соотношение справедливо и для коэффициентов самодиффузии. На этом различии свойств
основаны преимущества СФХ по сравнению с ВЭЖХ:
скорости разделения в СФХ значительно выше, чем в ВЭЖХ;
размывание пиков в СФХ меньше, чем в ВЭЖХ (хотя и больше, чем в ГХ).
Значения РС для используемых в СФХ флюидов лежат в интервале
от примерно 42 (пропан) до примерно 80 (метанол) атм. Соответствующие значения ТС
составляют 96,8 и 239,6 °С.
Эти значения находятся в пределах, обычных для газовой хроматографии (ГХ) и
ВЭЖХ. Следовательно, хроматограф для СФХ может состоять из блоков, используемых
в ГХ и ВЭЖХ. хроматографическая колонка должна быть термостатирована и в ней
должно поддерживаться определенное давление, а на выходе из колонки флюид
должен переходить в газообразное состояние. Для этого используются специальные
устройства - рестрикторы. Поскольку плотность флюида зависит от давления,
повышение давления приводит к увеличению элюирующей силы ПФ и сокращению времен
удерживания. Поэтому в СФХ можно использовать программирование давления в форме
градиента, аналогично программированию температуры в ГХ и состава ПФ в ВЭЖХ.
Подвижные фазы. В качестве ПФ в СФХ могут использоваться различные флюиды,
однако чаще всего используется углерода диоксид. Это объясняется его
дешевизной, нетоксичностью, отсутствием запаха, прозрачностью в УФ и видимой
областях спектра. Критические параметры СО2 (ТС =
= 31,1 °С; РС = 72,8 атм.)
позволяют варьировать условия проведения эксперимента в относительно широких
пределах с использованием оборудования, аналогичного оборудованию для ВЭЖХ. Для
улучшения растворимости в углерода диоксиде высокомолекулярных, ионных или
полярных анализируемых веществ используют добавки модификаторов. Обычно это
органические растворители, смешивающиеся с СО2 (спирты, циклические
эфиры). Однако в качестве модификатора может быть использована почти любая
жидкость, например, вода.
В качестве других ПФ применяют закись азота, аммиак, метанол, н-бутан,
диэтиловый эфир, дифтордихлорметан.
Колонки. В СФХ используются набивные и капиллярные колонки. Набивные колонки
аналогичны применяемым в ВЭЖХ. Их внутренний диаметр может меняться в диапазоне
от 0,5 до 4,6 мм, а длина достигать 25 см. В качестве сорбентов применяют те же
сорбенты, что и для ВЭЖХ, например, октадецил- или аминопропилсилан с диаметром
частиц 3-10 мкм.
характеристики капиллярных колонок: длина 10-20 м, внутренний диаметр
0,05 - 1 мм, толщина слоя неподвижной фазы 0,05-1 мкм. В качестве неподвижной
фазы используют жидкие или химически привитые на внутренних стенках силоксаны.
Детекторы. В СФХ могут применяться детекторы как для ВЭЖХ, так и для ГХ:
спектрофотометрические (в УФ и видимой областях спектра),
пламенно-фотометрические, электронозахватные, масс-спектрометрические,
флуоресцентные, ИК-детекторы, катарометры и др. Причем флюидная форма
анализируемой пробы обуславливает благоприятные условия для применения
масс-спектрометрического детектора.
При использовании в качестве флюидов СО2, NH3 или N2O
анализ выходящего из рестриктора газа может быть выполнен с помощью обычного
пламенно-ионизационного детектора, так как в этом случае ПФ создает очень
низкий фоновый сигнал. [12,13,14]
8. Инструкция по применению
Группа: Антихолинэстеразное средство
Лекарственная форма: капли глазные
Форма выпуска: во флаконах по 10 мл, 5% раствор в персиковом масле
Фармакологическое действие: Антихолинэстеразное средство, обладает сильным и
продолжительным миотическим действием.
Показания: Хроническая глаукома, острый приступ глаукомы. Прободение
роговицы, выпадение хрусталика и др. состояния, при которых необходимо вызвать
длительное и продолжительное сужение зрачка. Ослабление действия атропина
(мидриаз, паралич аккомодации).
Противопоказанния: Гиперчувствительность.
Побочные действия: Подергивание век, головная боль, боль в глазу, быстро
проходящая гиперемия слизистой оболочки глаз.
Способ применения и дозы: Местно. При хронической глаукоме, при необходимости
вызвать сужение зрачка, а также для ослабления действия атропина - 1-2 кап 5%
раствора закапывают в пораженный глаз 1-2 раза в сутки. При недостаточном
эффекте и при остром приступе глаукомы - по 1-2 кап 2% раствора 1-2 раза в
сутки. У детей применяют 2% раствор.
Особые указания: При глаукоме можно чередовать с применением пилокарпина,
ацеклидина и др. миотических ЛС. После каждого закапывания рекомендуется
прижать пальцем область слезного мешка на 2-3 мин для предупреждения попадания
раствора в слезный канал и последующего всасывания. Во избежание развития
побочных эффектов не следует закапывать более 2 капель в один глаз.
Описание торгового наименования: Хлофосфола раствор 5% [7,15]
Заключение
Исследовав препарат Хлофосфол мы установили, что он является
антихолинэстеразным средством, производным фосфористой кислоты, которая в
большинстве образует ядовитые соединения, но вместе с тем хлофосфол обладает
эффективным гипотензивным эффектом. Основной механизм действия хлофосфола -
необратимое ингибирование холинэтеразы.
В результате исследования мы определили наиболее рациональную и
экономическую схему синтеза хлофосфола из этанола. Согласно схеме
взаимодействием этилового спирта с треххлористым фосфором получают О,О-диэтилфосфористую
кислоту, хлорирование которой приводит к О,О-диэтилхлорфосфату. При реакции
О,О-диэтилхлорфосфата с трихлорпентиловым спиртом, получаемым из
1,1,1,5-тетрахлорпентена через трихлорпентилацетат, синтезируют
О,О-диэтил-О-трихлорпентилфосфат.
В данной работе был рассчитан материальный баланс для одной стадии
производства препарата: получение О,О-диэтилхлорфосфата, состоящая из 3
последовательных технологических процессов. Далее были рассмотрены методы
качественного и количественного применения препарата.
Исходя из условий предъявляемых к месту строительства производства
хлофосфола, был выбран город, отвечающий всем необходимым требованиям - Казань.
В городе сосредоточены крупнейшие транспортные пути, имеется развитая структура
образовательных учреждений, а также производится подготовка
инженеров-технологов химического производства. [9,10,12]
Список использованных источников
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа,
1985 - 567
2. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных
средств. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004 - 845 с.
. Государственная фармакопея 12-е издание
. Евстигнеева Р.П.Тонкий органический синтез.- М.:
Химия, 1991- 184с.
. Кнунянц И.Л. Химическая энциклопедия в 5-ти томах,-
М.: «Большая Российская Энциклопедия», 1992-584с.
. Материалы сети интернет
. Майофис Л.С. Технология химико - фармацевтических
препаратов. Ленинградское отделение МЕДГИЗ,1968-540с.
8. Машковский М. Д. Лекарственные
средства: В 2 т. Т. 2.- 14-е изд., перераб. испр. и доп.-М.: ООО
«Издательство Новая Волна» ,2002- 608 с.
9. Рабинович В.А.Краткий химический справочник, 2-е
изд.-Ленинград: «Химия», 1978-453с.
10. Рубцов М. В., Байчиков А. Г.
Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник)-М .: «Медицина»
,1971-258с.
11. Справочник Видаль.
Лекарственные препараты в России- М.: «Астра Фарм Сервис», 1997-1504 с.
12. Справочник химика под ред. Б.И.Никольского, 2-е изд.,
-М.: «Химия»,1964-435с.
13. Тыхвинская М.Ю.Практикум по химической
технологии.-М.: «Просвещение»,1984-435с.
. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. Ленинградское
отделение издательства «Медицина»1966-750с.
. Яхонтов В.А. Технология Химико-фармацевтических
препаратов., -М.: «Химия»,1961-269с.