Использование теста 'Растворение' для оценки фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама

Использование теста 'Растворение' для оценки фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама

Использование теста "Растворение" для оценки фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама

фармацевтический лекарственный феназепам растворение

Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования. При этом качественные и количественные изменения в составе вспомогательных веществ лекарственной формы могут существенно изменить растворимость и кинетику растворения, биодоступность лекарства, его концентрацию в крови и длительность действия.

Одним из основных требований к лекарственным средствам при внесении изменений в состав вспомогательных веществ является подтверждение их биодоступности и биоэквивалентности. В настоящее время альтернативой изучению биоэквивалентности между различными составами препарата и референтным препаратом является исследование растворения in vitro, которое может быть доказательством подобия или различия данных ЛС. В этом случае в качестве стандарта используется не оригинальное ЛС, а серия препарата, произведенная до внесения тех или иных изменений и прошедшая испытания на биодоступность и биоэквивалентность оригинальному препарату.

Цель настоящей работы - проведение сравнительной оценки фармацевтической эквивалентности (по профилям растворения) лекарственных форм психотропного лекарственного средства феназепама на примере таблеток, полученных по действующей технологии (1), таблеток с измененным составом вспомогательных компонентов (3) и таблеток, аналогичных по составу таблеткам (3), но полученных с использованием размолотой субстанции (2).

Экспериментальная часть

Объекты исследования. Таблетки феназепама 0,001 г 3-х вариантов, соответствующих требованиям действующей ФСП (кроме качественного состава).

Методика проведения теста. Испытание на растворение проводили по методике, описанной в ФСП на препарат "Феназепам таблетки 1 мг", используя вместо одной временной точки отбора проб несколько точек.

Тест проводили на приборе SOTAX AT 7 smart (Швейцария), аппарат типа "Вращающаяся корзинка", скорость вращения 100 об/мин. В качестве среды растворения использовали 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды растворения 500 мл, температура 37 °С.

Испытание проводили на 12 таблетках для каждого препарата. Отбор проб осуществляли через 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 мин после начала испытания. Объем пробы составлял 10 мл, после отбора среду растворения восполняли в том же объеме. Отобранные пробы фильтровали через мембранный фильтр типа "Millipore" с размером пор 0,45 мкм.

Содержание активного вещества, высвободившегося в среду растворения, определяли методом УФ-спектрофотометрии по интенсивности поглощения испытуемых растворов. Измерение оптической плотности проводили на спектрофотометре Lambda EZ201 (Регkin Elmer, США) в кювете с толщиной слоя 10 мм в максимуме поглощения при длине волны 243 нм относительно раствора рабочего стандартного образца (РСО) феназепама.

Для каждого установленного промежутка времени процент высвободившегося лекарственного вещества (ЛФ) феназепама рассчитывали по формуле, учитывающей восполнение среды растворения.

Результаты и их обсуждение

Оценку эквивалентности кинетики растворения проводили в соответствии с Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ по исследованию кинетики растворения ЛC, которые предлагают принимать во внимание только одно из рассчитанных средних значений количества высвободившегося вещества для каждого образца, превышающее 85 %, и учитывать величину стандартного отклонения для каждого среднего значения, которая, за исключением первой временной точки, должна быть не больше 10 %.

На рисунке представлены усредненные профили растворения феназепама.

Рисунок - Профили растворения таблетизированных лекарственных форм феназепама: 1 - таблетки препарата феназепам таблетки 1 мг; 2 - таблетки, полученные методом прямого прессования из размолотой субстанции; 3 - таблетки, полученные методом прямого прессования.

Эквивалентность кинетики растворения исследуемых ЛФ оценивалась с помощью коэффициента различия и коэффициента подобия, методика определения которых была одобрена Center for Drug Evaluation and Research (FDA) и Human Medicines Evaluation Unit of The European Agensy for the Evaluation of Medicinal Product (EMEA).

Коэффициент различия (f₁) показывает процент ошибки между двумя кривыми по всем временным точкам и рассчитывается по формуле:

f₁ =

где n - число точек времени; R_j и T_j - процентное содержание лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, в момент времени j.

Коэффициент различия равен нулю, если профили испытуемого и стандатного ЛС идентичны. По мере увеличения различия между двумя профилями растворения значение коэффициента возрастает.

Коэффициент подобия (f₂) - это величина, представляющая собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между испытуемым T_j и стандартным образцом R_j во всех точках времени. Коэффициент подобия рассчитывается по формуле:

f₂ =

где n - число точек времени; R_j и T_j - процентное содержание лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, в момент времени j.

Коэффициент подобия может принимать значения от 0 до 100. По мере уменьшения эквивалентности профилей растворения значение коэффициента подобия приближается к 0.

Профили растворения принято считать эквивалентными (подобными), если значение f₁ находится в пределах диапазона от 0 до 15 и значение f₂ находится в пределах диапазона от 50 до 100.

Результаты сравнения профилей растворения исследуемых объектов с профилем растворения таблеток феназепам таблетки 1 мг по вышеуказанной методике представлены в табл. 1,2.

Таблица - Сравнение эквивалентности профилей растворения таблеток феназепама 1 мг и таблеток, полученных методом прямого прессования из размолотой субстанции

Таблица - Сравнение эквивалентности профилей растворения таблеток феназепама 1 мг и таблеток, полученных методом прямого прессования

Как видно из рисунка, кривые растворения таблеток, полученных методом прямого прессования, и таблеток феназепама 1 мг не являются эквивалентными, что доказывают также результаты расчета, представленные в табл. 2. В то же время, кинетику растворения таблеток, полученных методом прямого прессования из размолотой субстанции можно считать эквивалентной кинетике растворения таблеток феназепама 1 мг.

Таким образом, использование теста "растворение" позволило не только оценить качество лекарственных форм феназепама, полученных методом прямого прессования, но и провести сравнительную оценку их фармацевтической доступности с препаратом сравнения. Установлено, что таблетки феназепама, полученные из размолотой субстанции в результате оптимизации состава и замены традиционной технологии влажной грануляции на более экономичный метод прямого прессования, являются фармацевтически эквивалентными (по профилям растворения) таблеткам феназепама 1 мг, выпускаемым по действующей технологии.