Энантиоселективные синтезы конгидринов

Энантиоселективные синтезы конгидринов

Химический факультет БГУ

«Энантиоселективные синтезы конгидринов»

Работа выполнена

Студенткой 3 курса 1 группы

Химического факультета БГУ

Янушкевич Надеждой

Минск 2010

Cодержание

. Общая характеристика конгидрина

. Синтезы конгидринов, основанные на промежуточном образовании эпоксидов

. Синтезы конгидринов на основе рутениевых катализаторов

. Синтезы на основе хиральных дилитиевых лигандов

Заключение

Литература

1. Общая характеристика конгидрина

Конгидрин - природный алкалоид, являющийся производным пиперидина; кристаллическое вещество (т. пл. 120-121°, т. кип. 225-226°; [α]D + 10°), которое считается токсичным. Он относится к группе кониина и содержится наряду с другими производными кониина (Табл. 1) в болиголове пятнистом (Conium maculatum). Соединения этого растения являются частыми причинами отравления <#"528786.files/image001.gif">  Пиперидин

 кониин 2-пропилпиперидин

 конгидрин   1-(пиперидинил-2) пропанол-1

   коницеин 2-пропилазациклогексен-2

 псевдоконгидрин 6-пропилпиперидинол-3

У молекулы конгидрина есть два хиральных центра и соответственно четыре стереоизомера (Рис.1). Все эти изомеры являются биологически активными, однако имеют разное действие на организм, поэтому важной задачей является их разделение.

Рис. 1. Стереоизомеры α- и β-конгидринов.

Существует множество различных методик получения каждого из этих изомеров. Впервые (+)-α-конгидрин был получен в 1948 году двумя химиками, Малиновским и Малли. В течении последующих десятилетий было разработано множество энантиоселективных синтезов этого соединения и его изомеров. Однако эти способы были довольно трудоёмки и не отличались высоким выходом. В данной работе будут рассмотрены некоторые современные методики синтеза этих изомеров. В одном из них на промежуточной стадии образуется эпоксид с определенной конфигурацией ассиметрических атомов. Во втором методе ключевой стадией является гидрирование кетона на стереоселективных рутениевых катализаторах.

2. Синтезы конгидринов, основанные на промежуточном образовании эпоксидов

Синтез (+)-α-конгидрина, разработанный в Барселоне в 2008 году А. Пико, Д. Родригесом и А. Мойано, основан на получении интермедиата с такой же конфигурацией ассиметрических атомов, как у продукта реакции. Таким промежуточным соединением в данном случае является 2-(2'оксиранил)-пиперидин (Схема 1).

Схема 1. Ретросинтетический анализ.

Исходным веществом является аллиловый спирт 1 (Схема 2), который получают из 4-гексин-1-ола. Каталитическое ассиметрическое эпоксидирование спирта 1 проводится D-(-)-диизопропилтартратом (D-(-)-DIPT), являющимся хиральным лигандом. Далее c раскрытием цикла образуется анти-азидодиол 3. Затем азидная группа защищается карбоксибензилом (Cbz), что часто используется в органическом синтезе для защиты амино-групп от электрофилов. Последующее десилилирование дает спирт 6, а образование гетероцикла дает желаемый интермедиат 7, который действием литий диметилкупрата образует N- Cbz-α-(+) -конгидрин.

Модификация этого метода приводит к образованию β-(-)-конгидрина (Схема 3). Диол 4 селективно бензилируют, а образовавшийся бензоат 5' превращают в син-эпоксид 6', который затем циклизуют с образованием (2S, 2'R)-N-Cbz-2-(2'-оксиранил) пиперидина 7'. Дальше по схеме, приведенной выше (стадии 7-9) получается β-(-)-конгидрин.

Схема 2. Энантиоселективный синтез α-(+)-конгидрина.

3. Синтезы конгидринов на основе рутениевых катализаторов

Одним из эффективных методов, открытым в 2009 году в Китае, является метод, на одной из стадий которого происходит ассиметрическое гидрирование на рутениевом катализаторе. Схема ретросинтетического анализа этого синтеза рассмотрена на рисунке 2.

Рис. 2. Конгидрины и их ретросинтетический анализ.

Основной интермедиат гидрируется на хиральном рутениевом катализаторе(Рис. 3) до α-(+) и α-(-)-конгидрина. Далее в ходе нескольких несложных стадий α-конгидрин превращают в β-конгидрин и таким образом синтезируют все четыре изомера. Исходное вещество, пиперидин, в ходе реакций, приведенных в схеме 4, образует необходимый интермедиат (α-амино кетон, вещество 6), который действием подобранного катализатора дает продукт реакции с 97%-ным значением ее (энантиоселективынй избыток).

Схема 4. Энантиоселективный синтеза α-(-)-конгидрина.

При использовании на последней стадии  в качестве катализатора получается (+)-α-конгидрин с приблизительно 95%-ным выходом на этой стадии. Таким образом с помощью пяти стадий были синтезированы (+)-α- и α-(-)-конгидрин с общим выходом приблизительно 56%.

Рис. 3. Структура рутениевых катализаторов  и .

Далее полученные α-изомеры по схеме 5 можно превратить в β-изомеры. Исходный α-конгидрин реагирует с сульфурилхлоридом с образованием циклического сульфата 11. При действии ацетата натрия в диметилформамиде образуется эфир с уже обратной конфигурацией 12, который гидролизуется карбонатом калия и дает β-(+)-конгидрин. Выход на этих стадиях составляет 76%.

Схема 5. Превращение α-(-)-конгидрина в β-(+)-конгидрин.

Использование α-(+)-конгидрина дает по такой схеме β-(-)-конгидрин с таким же выходом.

4. Синтезы на основе хиральных дилитиевых лигандов

Данный способ был открыт в 2010 году в Арканзасе Т.К. Бенгом и Р.Е. Гоулеем. В ходе исследований было установлено, что два дилитиевых диастереоизомера (Рис. 4) при координировании с металлом хирального литийорганического соединения вызывают инверсию образующейся рацемической смеси в сторону образования одного из стереоизомеров.

Рис. 4. Дилитиевые лиганды а) и b).

Это свойство было применено для синтеза различных алкалоидов, в том числе и для конгидрина. Селективность процесса достигает более 99%-ов, а количество стадий существенно меньше всех известных синтезов.

конгидрин синтез

(1) s-BuLi (1.2 eq), Et2O, TMEDA (4.0 eq), -78°C, 3 h.

(2)     a), 10 mol %,-45°C,3 h.

(3)     EtCHO, -78°C, 2 h.

(4)     CF3CO2H, CH2Cl2.

Схема 6. Синтез β-(+)-конгидрина.

Использование лиганда b) дает α-(+)-конгидрин.

Заключение

В настоящее время для получения энантиомеров конгидрина существует множество различных методик, существенно отличающихся друг от друга. В данной работе были приведены только относительно недавно открытые синтезы. Эти методы отличаются своей эффективностью и высокой стереоселективностью. Таким образом, проблема синтеза стереоизомеров конгидрина, изучается уже давно и имеет ряд успешных решений.

Литература

1.      «Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Cyclic Amino Alcohols and Conhydrine by Ruthenium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation.» S. Liu, J.-Н. Xie, W. Li, W.-L. Kong, L.-X. Wang, and Q.-L. Zhou. State Key Laboratory and Institute of Elemento-organic Chemistry, Nankai UniVersity, Tianjin 300071, China, August 10, 2009.

.        «A highly stereocontrolled route to 2-(2'-oxiranyl)piperidines and pyrrolidines: enantioselective synthesis of (+)-a-conhydrine.» D. Rodríguez, A. Picó, A. Moyano. Unitat de Recerca en Síntesi Asimètrica, Departament de Química Orgànica, Universitat de Barcelona, Facultat de Química, C. Martí i Franquès 1-11, 08028-Barcelona, Spain, July, 2008.

3.      «Highly Enantioselective Catalytic Dynamic Resolution of N-Boc-2-lithiopiperidine: Synthesis of (R)-( )-N-Boc-Pipecolic Acid, (S)-( )-Coniine, (S)-( )-Pelletierine, ( )--Conhydrine, and (S)-( )-Ropivacaine and Formal Synthesis of ( )-Lasubine II and ( )-Cermizine C.» T. K. Beng and R. E. Gawley. Department of Chemistry and Biochemistry, Uni ersity of Arkansas, Fayette ille, Arkansas 72701, June 30, 2010.