Ферменты как причина патологических заболеваний
МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РФ
ДЕПАРТАМЕНТ НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ ПОЛИТИКИ И ОБРАЗОВАНИЯ
ФГОУ ВПО «САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ»
Кафедра Органической и биологической химии
Реферат по биохимии на тему:
«Ферменты как причина патологических заболеваний»
Выполнил: студент 2-го курса 6 гр.
Карпов А.Л.
Ферменты
Ферменты или энзи́мы - обычно белковые молекулы <#"justify">Локализация ферментов в клетке
Одним из принципиальных отличий ферментов от катализаторов небиологического происхождения является кооперативный характер их действия. На уровне одиночной молекулы фермента кооперативный принцип реализуется в тонком взаимодействии субстратного, активного и аллостерического центров. Однако гораздо большее значение имеет кооперативное осуществление реакций на уровне ансамблей ферментов. Именно благодаря наличию систем ферментов - в виде мультиэнзимных комплексов или еще более сложных образований - метаболонов, обеспечивающих каталитические превращения всех участников единого метаболического цикла - в клетках с большой скоростью осуществляются многостадийные процессы как распада, так и синтеза органических молекул. Ферментативный катализ в многостадийных реакциях идет без выделения промежуточных продуктов: только возникнув, они тут же подвергаются дальнейшим преобразованиям.
Это возможно лишь потому, что в клеточном содержимом ферменты распределены не хаотически, а строго упорядоченно. С современной точки зрения клетка представляется высокоорганизованной системой, в отдельных частях которой осуществляются строго определенные биохимические процессы. В соответствии с приуроченностью их к определенным субклеточным частицам или отсекам (компартментам) клетки в них локализованы те или иные индивидуальные ферменты, мультиэнзимные комплексы, полифункциональные ферменты или сложнейшие метаболоны.
Разнообразные гидролазы и лиазы сосредоточены преимущественно в лизосомах. Внутри этих сравнительно небольших (несколько нанометров в диаметре) пузырьков, ограниченных мембраной от гиалоплазмы клетки, протекают процессы деструкции различных органических соединений до тех простейших структурных единиц, из которых они построены. Сложные ансамбли окислительно-восстановительных ферментов, такие, например, как цитохромная система, находятся в митохондриях. В этих же субклеточных частицах локализован набор ферментов цикла дикарбоновых и трикарбоновых кислот. Ферменты активирования аминокислот распределены в гиалоплазме, но они же есть и в ядре. В гиалоплазме присутствуют многочисленные метаболоны гликолиза, структурно объединенные с таковыми пентозофосфатного цикла, что обеспечивает взаимопереключение дихотомического и апотомического путей распада углеводов. В то же время ферменты, ускоряющие перенос аминокислотных остатков на растущий конец полипептидной цепи и катализирующие некоторые другие реакции в процессе биосинтеза белка, сосредоточены в рибосомальном аппарате клетки. Нуклеотидилтрансферазы, ускоряющие реакцию переноса нуклеотидных остатков при новообразовании нуклеиновых кислот, локализованы в основном в ядерном аппарате клетки. Таким образом, системы ферментов, сосредоточенные в тех или иных структурах, участвуют в осуществлении отдельных циклов реакций. Будучи тонко координированы друг с другом, эти отдельные циклы реакций обеспечивают жизнедеятельность клеток, органов, тканей и организма в целом.
Ферментопатии
Ферментопатии - болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.
Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии. лежат в основе многих наследственных болезней. (При этом может полностью отсутствовать Ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных ферментопатии, для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.
Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатии, получивших название болезней накопления (Болезни накопления), или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников (Врождённая дисфункция коры надпочечников), Гипотиреоз, Гипопаратиреоз <#"justify">Биохимические проявленияОтсутствующий ферментФерментопатии токсического типа (с кетозом и кетоацидозом)Лейциноз (болезнь с запахом мочи кленового сиропа) | кленового сиропаДекарбоксилаза кетокислот с разветвленной углеродной цепьюМетилмалоновая ацидемияМетил-малонил-КоА-мутазаПропионовая ацидемияПропионил-КоА-карбоксилазаИзовалериановая ацидурияИзовалерил-КоА-дегидрогеназаГипераммониемияЦитруллинемияСинтетаза аргининянтарной кислотыАргининянтарная ацидурияЛиаза аргининянтарной кислотыГипераргининемияАргиназаГиперлизинемияЛизин-НАД-оксидоредуктазаГалактоземия Галактозо-1-фосфатуридил-трансферазаЛактат-ацидозПируваткарбоксилаза, пируватдетдрогеназа, ферменты дыхательной цепиНедостаточность сульфитоксидазыСульфитоксидазаПероксисомная патология (синдромЦелльвегера, адренолейкодистрофия)Дигидрооксиацетон-фосфат-ацилтрансфераза, оксидазы жирных кислот с длинной углеродной цепьюДефицит карнитинаФерменты транспорта карнитина, пальмитоилкарнитин-трансферазаПатология дыхательной цепиФерменты митохондриальных комплексовФерментопатии, проявляющиеся гипогликемиейГликогеновая болезнь, тип IГлюкозо-6-фосфатазаГликогеновая болезнь, тип IIIАмило-1,6-гликозидазаНепереносимость фруктозыФруктозо-1,6-бифосфатальдолазаГалактоземияУДФ-галактозотрансферазаТирозинемияФормил-ацето-ацетаза
Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.
Как правило, ферментопатии наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.
Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатии (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатии охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.
Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.
Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.
Приобретенные ферментопатии
Могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого (Дыхание тканевое <#"justify">Наследственные ферментопатии
Подробная таблица примеров
Синдром и частота его встречаемостиДефектный ферментВозраст к началу заболеванияОсновные клинические проявленияЛабораторная диагностикаЛечение, прогноз, профилактика123456Ферментопатии синтеза мочевиныЦитруллинемия. Встречается редко (частота не установлена)Синтетаза аргининянтарной кислотыПериод новорожденности и первые месяцы жизниТремор конечностей, рвота, судороги, гиперрефлексия, мышечная гипотония, коматозные состояния, задержка нервно-психического развития, остеопороз, увеличение печени. Существуют легкие формыВыявление цитруллина и аммиака в крови и моче. Диагноз подтверждается определением активности фермента в биоптате печени или в культуре фибробластовОграничение белка в диете и применение смеси эссенциальных аминокислотАргининянтарная ацидурия. Частота 1: 60 000Лиаза аргининянтарной кислотыРанние формы - период новорожденности; поздние - 1-2-й годы жизниРанние формы сходны с цитруллинемией. Поздние формы: неврологическая симптоматика, задержка умственного развития, ломкие волосыВыявление повышения уровня аргининянтарной кислоты, аммиака в крови и моче. Определение фермента в биоптате печени и эритроцитахОграничение белка в диете и применение эссенциальных аминокислотГипераргининемия. Встречается редко (частота не установлена)АргиназаНеврологические отклонения с первых дней жизни, полная картина - к 4-5-му годам жизниФебрильные судороги, гиперрефлексия, спастическая диплегия, атаксия, гепатомегалия, задержка умственного развитияПовышение содержания аргинина в крови, определение аргиназы в биоптатах печени и эритроцитахТо жеКарбоксилазная недостаточность (множественный дефект в системе карбоксилаз)БиотинидазаНеонатальная и поздняя формыАцидоз, судороги, алопеция, кератоконъюнктивит, периоральные эрозии, задержка нервно-психического развития, сыпи, глухота, миопия, иммунная недостаточностьНизкая активность биотинидазы кровиБиотин
Литература
1. Власова З.А. Биология. Справочник школьника. М., Всероссийское сло-во, 1995 г
2. Хомченко Г.Л. Химия для поступающих в ВУЗы. Учебное пособие. М., Высшая школа, 1993 г.
. Биологический энциклопедический словарь. Под ред. Гилярова М.С. М., Советская энциклопедия, 1987 г.
фермент молекула клетка энзим