Генетические аспекты метаболического синдрома
Генетические аспекты метаболического синдрома
В последнее время появились многочисленные научные работы,
посвящённые генетическим аномалиям при которых нарушается обмен липидов и
глюкозы, принимающих участие в патогенезе ожирения, ИНСД (Инсулиннезависимый
сахарный диабет), ИБС (Ишемическая болезнь сердца) и АГ (Артериальная
гипертензия). Полагают, что генетические нарушения или способствуют ИС
(Инсулинорезистентности),или снижают возможность компенсации различных
нарушений, вызывающих ИР.
Инсулинорезистентность – это состояние нарушенного биологического ответа
тканей на воздействие инсулина. При ИР снижается биологический ответ на
физиологическую концентрацию инсулина. При сочетании с сахарным диабетом 2-го
типа и нарушением толерантности к глюкозе, с дислипидемией гиперурикемией и
гипертонией, т.е. основными компонентами МС, частота выявления составляет 95%,
это свидетельствует о том, сто действительным ведущим механизмом развития МС
является ИР.
Генетические факторы развития могут заключаться в
конституциональных особенностях состава мышечных волокон, распределении жира,
активности и чувствительности к инсулину основных ферментов углеводного и
жирового обменов.
По данным Е.Е. Гогина (1997г.), основным патогенетическим механизмом
метаболической гипертензии оказался генетический дефект, связанный с дефицитом
у этих лиц генов, ответственных за формирование инсулиновых рецепторов на
клеточных мембранах. Клетки способны извлечь меньше глюкозы при её нормальном
содержании в крови, в связи, с чем возникает компенсаторная гипергликемия. С
возрастом у этих лиц возникает потребность в повышенной продукции инсулина, что
ведёт к нарушению в липидном обмене.
Наследственный характер ИР и ИНСД подтверждён наблюдениями за
монозиготными близнецами, у которых сопряженность по этому заболеванию
достигает 90%.
Установлено, что ген, ответственный за синтез инсулиновых рецепторов
расположен на коротком плече 19-ой хромосомы.
Известно, что В3-адренорецептор активирует гормончувствительную
липазу, которая приводит к гидролизу триглицеридов с освобождением жирных
кислот. В 1998 году в работе E.Garcia-Rubi и соавт. был идентифицирован полиморфизм структуры
В3-адренорецептора (замена триптофана аргинином в 64 кодоне) и устанавливает
связь этой мутации с развитием ИР. Отечественный исследователь А.В.Жуков и др.
(1999) подтверждают, что мутация Trp64Arg в гене В3-адренорецептора может играть
определённую роль в формировании нарушения чувствительности рецепторов периферических
тканей к инсулину.
Исследователи A.E.Pontiroli и соавт. (1996) полагают, что ИР может быть обусловлена
изменением структуры транспортного белка GLUT I. По данным T.S.Tsao и соавт.(1997), ИР может
быть также обусловлена уменьшением концентрации GLUT 4 в жировой ткани при
нормальном его содержании в скелетных мышцах.
Проведённые исследования C.Yokoyama и соавт.(1993) установили связь между количеством
адипоцитов и липидным обменом при выделении гена ADD1/SREBP1, который одновременно
влияет на превращение фибробластов в адипоциты, и на синтез жирных кислот и
холестерина.
Обнаружен полиморфизм гена глюкокортикоидного рецептора, который в
связи с увеличением секреции кортизола, А также полиморфизм в допаминовых
рецепторах гена, которые могут быть связаны с активностью СНС при МС. Обратная
связь между гипоталамо-надпочечниковой системой оказывается неэффективной в
связи с полиморфизмом в 5-ом локусе глюкокортикоидного рецептора. Это нарушение
сопровождается абдоминальным нарушением и ИР, а также наблюдается у 14%
мужского населения Швеции.
Генетически может закрепляться и резерв компенсации
патологического действия ИР, например в случае ИНСД это функциональная
возможность панкреатических b-клеток, при АГ компенсаторную роль могут играть системы
синтеза предсердного Naдиуретического пептида и других депрессорных
факторов, при ИБС – особенности строения сосудов миокарда.
Таким образом, МС – это многогранный синдром, который у каждого
субъекта в зависимости от индивидуальной генетической предрасположенности и
вешнего воздействия (снижения физической активности, переедание) может
проявиться различными заболеваниями. При наличии ИР последовательность событий
можно предположить следующим образом:
Чтобы компенсировать существующий дефект биологического действия
инсулина, В-клетки поджелудочной железы должны увеличить секрецию инсулина –
развивается компенсаторная гиперинсулинэмия(ГИ). С одной стороны, это следует
рассматривать как адаптационный пресс, в результате которого ГИ предотвращает
развитие нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2-го типа, с
другой стороны, характер этой адаптации контролируется наследственным фактором.
У здоровых лиц ГИ может не иметь значения, в то время как у
генетически предрасположенных может проявиться клинически. Так у лиц,
являющихся носителями гена ограничивающего способность В-клеток поджелудочной
железы увеличивать секрецию инсулина (ген диабета), увеличение ИР ведёт к ИНСД.
При обладании сверхэкспрессивным геном, управляющим натрий-водородным клеточным
насосом при ГИ, может развиться внутриклеточное накопление Na+ и Ca+, увеличению
чувствительности клеток действию ангиотензина и норадреналина, а в итоге –
артериальная гипертензия. Проведённые исследования показали, что если
преобладают первичные наследственные изменения, ГИ может воздействовать на
соответствующий ген и вызвать генотип, характеризующийся повышением уровня ЛПНП
и снижением ЛПВП.
Таким образом, можно заключить, что, видимо, у лиц с наследственно
нарушенными возможностями компенсации метаболизма манифестация заболеваний,
связанных с МС, может наблюдаться даже при слабо выраженной ИР в более малом
возрасте и при массе тела близкой к норме. С резервом тех или иных мутаций,
может быть связан и спектр заболеваний, ведущих к МС.