Бета-лактамные антибиотики
Содержание
Введение
1. Отличительные свойства новых бета-лактамных антибиотиков
2. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции и их лечение
Заключение
Список литературы
Антибиотики (антибиотические вещества) - это продукты обмена
микроорганизмов, избирательно подавляющие рост и развитие бактерий, микроскопических
грибов, опухолевых клеток. Образование антибиотиков - одна из форм проявления
антагонизма.
В научную литературу термин веден в 1942 г. Ваксманом, -
"антибиотик - против жизни". По Н.С. Егорову: "Антибиотики -
специфические продукты жизнедеятельности организмов, их модификации, обладающие
высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам
микроорганизмов (бактериям, грибам, водорослям, протозоа), вирусам или к
злокачественным опухолям, задерживая их рост или полностью подавляя развитие".
Специфичность антибиотиков по сравнению с другими продуктами
обмена (спиртами, органическими кислотами), также подавляющими рост отдельных
микробных видов, заключается в чрезвычайно высокой биологической активности.
Существует несколько подходов в классификации антибиотиков: по
типу продуцента, строению, характеру действия. По химическому строению
различают антибиотики ациклического, алициклического строения, хиноны,
полипептиды и др. По спектру биологического действия антибиотики можно
подразделить на несколько групп:
антибактериальные, обладающие сравнительно узким спектром
действия, подавляющие развитие грамположительных микроорганизмов и широкого
спектра действия, подавляющие развитие как грамположительных, так и
грамотрицительных микроорганизмов;
противогрибковые, группа полиеновых антибиотиков,
действующие на микроскопические грибы;
противоопухолевые, действующие на опухолевые клетки человека
и животных, а также на микроорганизмы.
В настоящее время описано свыше 6000 антибиотиков, но на
практике применяется только около 150, так как многие обладают высокой
токсичностью для человека, другие - инактивируются в организме и пр.
Бета-лактамные антибиотики (β-лактамные антибиотики,
β-лактамы) - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного
кольца.
К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов,
цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры
предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение
синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у
некоторых пациентов.
Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к
гидролизующему действию особых ферментов - β-лактамаз, вырабатываемых
рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой
устойчивостью к β-лактамазам.
С учётом высокой клинической эффективности и низкой
токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной
химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении
большинства инфекций.
Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным
сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную
ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому
транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании,
называют также пенициллинсвязывающими белками.
Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки
бактерий, бактерицидны - они вызывают гибель бактерий в результате
осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки
не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными
пептидогликангидролазами
(аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста
бактерий.
Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими
БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (PBPs). Молекулы PBPs
жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они
осуществляют образование поперечных сшивок.
Связывание БЛА с PBPs ведет к инактивации последних, прекращению роста и
последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности
конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь
определяется их аффинностью (сродством) к PBPs. Для
практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более
высокие концентрации антибиотика
требуются для подавления функции фермента.
К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:
субстратный профиль (способность к преимущественному
гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и
других в равной степени);
локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта
характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной
локализации генов происходит быстрое внутри - и межвидовое распространение
резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона;
тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном
типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при
индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после
контакта с антибиотиком (индукции);
чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества
бета-лактамной
природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные
необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их
активность (суицидное ингибирование).
В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов
бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы,
в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название
комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены
три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.
Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА
определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние
структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.
У некоторых встречающихся в клинике резистентных к
беталактамам штаммов бактерий резистентность проявляется на уровне PBPs, то
есть мишени уменьшают сродство к "старым" беталактамам. Поэтому новые
природные и полусинтетические беталактамы проверяются на степень сродства к
PBPs этих штаммов. Высокое сродство означает перспективность новых
бета-лактамных структур.
При оценке новых беталактамных структур проверяется их
устойчивость к действию разных беталактамаз - ренициллаз и цефалоспориназ
плазмидного и хромосомного происхождения, выделенных из разных бактерий. Если
большинство используемых беталактамаз не инактивируют новую беталактамную
структуру, то она признается перспективной для клиники.
Химиками были созданы нечувствительные к распространенным у
стафилококков пенициллиназам полусинтетические пенициллины: метициллин,
оксациллин и нечувствительный к ферменту из синегнойной палочки карбенициллин. Получить
эти полусинтетические пенициллины удалось после того, как из бензилпенициллина
была выведена 6АПК (6-аминопенициллиновая кислота). Путем ее ацилирования были
получены указанные антибиотики.
Многие беталактазы теряют способность к гидролизу
беталактамного кольца таких антибиотиков, как у цефамицина С при наличии
метоксигруппы или других заместителей в 6ά-положении у пенициллинов и в
7ά-положении у цефалоспоринов.
Эффективность беталактамов против граммоотрицательных
бактерий зависит и от такого фактора, как скорость прохождения через пориновые
пороги. Преимущества имеют компактные молекулы, которые могут проникать через катионоселективные
и анионоселективные каналы, такие, как имипенем. К его ценным свойствам
относится также и устойчивость к ряду беталактамаз.
Беталактамы, у которых вводимые в ядро молекулы-заместители
создают катионный центр, высокоактивны против многих кишечных бактерий по
причине катионоселективности пориновых каналов у бактерий, обитающих в кишечном
тракте, например, лекарственный препарат цефтазидим.
Часто модификации затрагивают структуру сконденсированного с
беталактамом пяти - или шестичленного кольца. Если сера замещена в нем на
кислород или углерод, то такие соединения называют "неклассическими" беталактамами
(например, имипенем). К "неклассическим" также относятся такие
беталактамы, у которых беталактамное кольцо не сконденсировано с другим кольцом.
Они получили название "монобактамы". Наиболее известный препарат из
"монобактамов" - азтреонам.
Большой интерес представляют природные соединения,
обладающие высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия. При
контакте с мишенью их гаммалактамное кольцо расщепляется и происходит
ацилирование одного из аминокислотных остатков в активном центре транспептиназ.
Беталактамы могут инактивировать и гаммалактамы, но большая стабильность
пятичленного гаммалактамного кольца расширяет возможности химического синтеза,
то есть получение синтетических гаммалактамов с пространственной защитой гаммалактамного
кольца от беталактамаз.
Ряды беталактамных синтетических антибиотиков быстро растут
и используются для лечения самых разнообразных инфекций.
ВИЧ - вирус
иммунодефицита
человека,
вызывающий вирусное заболевание - ВИЧ-инфекцию, последняя стадия которой
известна как синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД)
- в отличие от врождённого
иммунодефицита.
ВИЧ заражает прежде всего клетки иммунной
системы (CD4+ Т-лимфоциты,
макрофаги
и дендритные
клетки), а также некоторые другие типы клеток. Инфицированные ВИЧ
CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут. Их гибель обусловлена главным образом тремя
факторами:
запрограммированной
клеточной смертью;
убийством инфицированных клеток CD8+ Т-лимфоцитами.
Постепенно субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов сокращается, в
результате чего клеточный
иммунитет снижается, и при достижении критического уровня
количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям.
Бактериальная пневмония у ВИЧ-инфицированных наблюдается
чаще, чем у остального населения, и подобно пневмоцистной пневмонии оставляет
после себя рубцы в легких. Это нередко приводит к рестриктивным нарушениям
дыхания, которые сохраняются годами. Бактериальная пневмония встречается и на
ранних стадиях ВИЧ-инфекции, однако по мере усугубления иммунодефицита ее риск
возрастает. Заболевание бактериальной пневмонией значительно ухудшает
долгосрочный прогноз. Поэтому бактериальная пневмония, возникающая чаще одного
раза в год, считается СПИД - индикаторным заболеванием.
Наиболее часто возбудителями оказываются пневмококки и
Haemophilus influenzae. На фоне ВИЧ - инфекции чаще, чем при нормальном
иммунитете, высеваются Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на
поздних стадиях, когда количество лимфоцитов CD4 не превышает 100 мкл-1,
еще и Pseudomonas spp. При наличии в легких медленно увеличивающегося
инфильтрата с полостью распада следует заподозрить редко встречающуюся
инфекцию, вызываемую Rhodococcus equi, и легочный нокардиоз. У 10-30% больных
возбудителей пневмонии бывает несколько, причем одним из них может быть
Pneumocystis jiroveci, что затрудняет диагностику.
Согласно рекомендациям для больных с внебольничной
пневмонией и сопутствующими заболеваниями, назначают цефалоспорин второго (например,
цефуроксим) или третьего поколения (например, цефотаксим и цефтриаксон) либо
комбинированный препарат аминопенициллина и ингибитора - лактамаз - ампициллин/сульбактам
или амоксициллин/клавуланат (например, Аугментин® в дозе 875/125 мг 2 раза в
сутки). В местности, где повышена заболеваемость легионеллезом, к этим
препаратам добавляют макролид, например Клацид в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
Из бактериальных инфекций у больных в стадии СПИД-АК часто
наблюдается диссеминированный туберкулез. Периферические лимфатические узлы
поражают кожу, легкие, пищеварительные тракты, центральную нервную, а также
другие органы. Это считается главной причиной смерти ВИЧ-инфицированных больных
в регионах, где повышена заболеваемость туберкулезом.
Обострение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире
связывают со стремительным нарастанием масштабов пандемии ВИЧ-инфекции. Отсутствие
надежных средств профилактики и лечения последней позволяют отнести эту
проблему к одной из актуальных на современном этапе, так как высокая
инфицированность микобактериями туберкулеза и быстрые распространения в этой же
среде ВИЧ делают прогноз сочетанной патологии крайне неблагоприятным. В странах
с высокой инфицированностью населения ВИЧ у 30-50% больных ВИЧ-инфекцией
развивается туберкулез.
Туберкулез выявляется с поражением органов дыхания: инфильтративный,
очаговый, фибринозно-кавернозный, кавернозный туберкулез, туберкулома.
Часто встречаются внелегочные формы туберкулеза: поражение
лимфатических узлов, эксудативный плеврит, диссеминированный туберкулез,
туберкулезный менингит, генерализованный.
При постановке диагноза туберкулеза и его лечения у
ВИЧ-инфицированных следует учитывать, что клинические проявления туберкулеза
бывают часто атипичны:
отмечается поражение лимфатических узлов, нередко
наблюдается генерализованное увеличение лимфатических узлов, нехарактерное для
других форм туберкулеза;
встречается миллиарный процесс, микобактерии могут быть
выделены при культивировании крови, что никогда не бывает при обычном туберкулезе;
при легочном процессе туберкулеза отсутствуют типичные
признаки поражения легких, часто отмечается увеличение тени медиастинальных
лимфатических узлов, плевральные выпоты.
Нельзя одновременно начинать лечение туберкулеза и
ВИЧ-инфекции из-за наложения побочных эффектов используемых препаратов,
неблагоприятных лекарственных взаимодействий.
1. Если количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1: начать
ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.
2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о
назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение
о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной
терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо
ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии
рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных
взаимодействий.
При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид
+ амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.
Другими заболеваниями, которые могут быть следствием
развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов,
абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов
Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими
гноеродными бактериями.
Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом
предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван
грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30
г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая
применение гентамицина.
У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие
виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит - типичная гнойная
инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к
метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением
наркотиков инъекционным путем.
Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S.
aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин,
оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны
также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин
500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг
3 раза в сутки или фторхинолон.
Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают одно
из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной
активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм
с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих
инфекционно-воспалительных заболеваниях.
К III поколению цефалоспоринов относятся препараты,
обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной
палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных
микроорганизмов.
Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения
является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет
более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает
стабильностью по отношению к β - лактамазам и высокой проницаемостью через
стенку грамотрицательных микроорганизмов.
Проблема развития устойчивости бактерий к антибиотикам
требует разработки антибактериальных препаратов с новыми механизмами действия. Белки
клеточного деления могут быть кандидатами на роль мишеней для антибиотиков
широкого спектра действия, так как почти все они необходимы для размножения, а,
следовательно, и для существования бактериальных колоний.
Хотя эти белки являются эволюционно консервативными среди
бактерий, они различаются между собой и могут иметь незначительную гомологию с
белками человека, что осложняет разработку безопасных антибиотиков широкого
спектра действия.
Для успешной разработки антибиотиков в будущем, помимо
скринингов химических веществ, необходимо применять новые подходы, направленные
на создание препаратов, действующих на известные потенциальные мишени.
Широкомасштабные скрининги библиотек химических соединений
позволили обнаружить несколько кандидатных молекул-ингибиторов клеточного
деления. Ими оказались соединения, блокирующие функционирование наиболее
консервативных белков клеточного деления: FtsZ и FtsA.
В настоящий момент белки FtsZ и FtsA являются наиболее
привлекательными мишенями для поиска антибактериальных препаратов. Так как в
процессе деления клетки имеют место множественные межбелковые взаимодействия,
умение оказывать влияние на эти взаимодействия может оказаться полезным для
создания лекарственных препаратов.
Технологии поиска веществ, влияющих на межбелковые
взаимодействия, интенсивно развиваются и некоторые из них могут оказаться
эффективными в поиске новых антибиотиков. Вместе с тем, наметившийся прогресс в
области адресной доставки лекарств может повысить эффективность
антибактериальных препаратов в будущем.
1.
Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: в
двух томах / Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.
2.
Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. с соавт. Молекулярная биология клетки: в
двух томах. М.: Мир, 1994.
3.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и
фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1997.
4.
Гаузе Г.Ф. Молекулярные основы действия антибиотиков. /Пер. с англ. М.: “Мир",
1975.
5.
Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1986.
6.
Елинов Н.П. Химическая микробиология. М.: Высшая школа, 1989.
7.
М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1993, т.1, с.313-314.
8.
Материалы научно-практической конференции “Антибактериальные препараты в
практике терапевта". СПб., 16-17 мая 2000.
9.
Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1999.
11.
Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия
в неинфекционной клинике: новые беталактамы, монобактамы и хинолоны. // Итоги
науки и техники. Москва, 1992, 201 стр.