Биохимия простагландины
·
Введение.
Термин «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что
в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся
вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие
сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, что
эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы (Prostata)в
дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено, они обнаружены
во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в литературе сохранился
(синоним- простогландины).
В последнее
время простогландины и родственные им биологически активные соединения
(лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания
исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в
тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество
физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную
функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простогландины,
вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются
данные, свидетельствующие, что но модулируют действие гормонов; биологические
эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические
нуклеотиды.
В последнее
время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всех
простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности
арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в
организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после
освобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от
ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам по
схеме:
Фосфоглицериды
Н2О Фосфолипаза
Арахидоновая
кислота
Простаноиды
Лейкотриены
1) Простагландины 1)
ЛТ А
2)Простациклины
2)ЛТ В
3)Тромбоксаны (ТX)
3)ЛТ С
4)ЛТ
D
· Циклооксигеназный путь
Первый путь
получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой
кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируется
циклооксигеназой, точнее простагландин- синтазой. Известные к настоящему
времени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в след. схеме:
соон
Арахидоновая кислота
Аспирин Простагландин-синтаза
Индометацин 2 О2
соон
О ОН
Простагландина эндоперекиси PG2 Н2
О соон О
О R1 НО R1 НО R1
Тромбоксан А2
ОН ОН
Простациклин
(PGI2)
НО R2 О R2 НО R2
15-Кетометаболиты
cоон ОН
О
соон
ОН
Тромбоксан В2
(Тx
В2) ОН О
6,15- Дикетопростагландин F1а
(Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R1-R2-боковые цепи, идентичные для всех трёх простагландинов).
Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является
включения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой
кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления,
катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов
простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2 и PGH2; последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины и
тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии
отличных от изомераз ферментов.
·
Первичные простогландины.
Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за
исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного
тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют
активность других гормонов, автономно регулируют
нервное возбуждение , процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного
кровотока;
действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ.
Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки,
легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызывает
агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того,
оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов.
Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце,
ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность
тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов,
способствуя фибринолизу.
Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны:
простациклины, в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось, что
у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса
в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается
дезагрегация тромбоцитов.
Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА : PGI2 для регуляции функции
тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.
Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН- группы у 15-
го углеродного атома с образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент,
катализирующий эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа открыт в
цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путём химического расщепления до тромбоксана В2 или путём окисления дегидрогеназой или редуктазой.
Аналогично PGI2 (простациклин) быстро распадается до 6- кето-PGF1а in vitro , а in vivo инактивируется окислением 15-
оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето- PGF1а.
·
Липооксигеназный путь
Второй путь превращения арахидоновой
кислоты- липооксигеназный путь- даёт начало синтезу ещё одного класса
биологически активных веществ- лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов
заключаются в том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и
простаноиды), однако у них отсутствует циклическая структура, все они содержат
по четыре двойных связи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные
комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее
превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические
эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и
иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности,
лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей,
желудочно- кишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим
действием и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболичекие пути
лейкотриенов окончательно не установлены.
·
Интракавернозные инъекции
Интракавернозные инъекции являются
сравнительно молодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции).
Основоположником этого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг
(R.Virag), который в 1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в
половой член.
Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью
коррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат -
фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозных
инъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться
от их введения.
В настоящее время для интракавернозных инъекций
используются простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были
обнаружены как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой
железы (prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что
простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.
Простогландины обладают сосудорасширяющим действием.
При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных
клеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови
усиливается и возникает эрекция.
Достоинствами интракавернозной терапии является
высокая эффективность. Для возникновения эрекции необязательна эротическая
стимуляция.
·
Биологическое действие простагландинов.
Действие простагландинов в организме характеризуется
рядом особенностей, одной из которых является локальность эффекта
простагландинов. Ввиду широкого распространения ферментов, метаболизирующих
простагландины, действие последних ограничивается главным образом тканью, в
которой они синтезируются.
В последнее
время для простагландинов показано взаимодействие со многими гормонами, а также
с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих необычную
универсальность действия простагландинов.
Действие
простагландинов на гипофиз
Это
действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что инкубация
половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания цАМФ.
Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20 мкг/мл ,
тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1 мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не
активны. Позднее эти данные были подтверждены другими исследователями,
показавшими также, что накопление цАМФ под влиянием простагландинов обусловлено
активацией аденилциклазы и сопровождается повышенным освобождением из гипофиза
ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия
простагландинов, подавляет стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает
освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор. Активация
освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов наблюдается и
в условиях «ин виво».
Действие
простагландинов на надпочечники.
В опытах
«ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении в дозах
0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания кортикостерона в
периферической крови и надпочечниках крыс при одновременном снижении в
последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F и ПГ-А были неактивны.
Отсутствие действия ПГ-Е1 у
гипофизэктомированных и у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что
изменение функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию
гипофиза и гипоталамуса. Возможность такого действия простагландинов доказана
экспериментально. Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана возможность и
непосредственного действия простагландинов на надпочечники. Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное образование кортикостерона
при инкубации декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников крыс.
Действие ПГ-Е2 на стероидогенез оказалось сходным с
действием АКТГ, но было более кратковременным. В надпочечниках, полученных от
гипофизэктомированных крыс в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и
позднее), стимулирующего действия простагландинов не проявлялось. В срезах
бычьих надпочечников ПГ-Е1 и
ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование
альдостерона, кортикостерона и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение
содержания цАМФ ПГ-А и ПГ-F были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавляло
действие ПГ-Е.
Действие
простагландинов на щитовидную железу.
В
щитовидной железе различных животных и в том числе человека, простагландины имитируют
многообразные биологические эффекты ТТГ. Простагландины, особенно ПГ-Е,
стимулирует образование коллоида, окисление глюкозы, связывания йода с белком.
Так же как и ТТГ простагландины увеличивают в щитовидной железе содержание
цАМФ, активируя аденилциклазу.
Другие
влияния простагландинов.
Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах, прежде
всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани различных
органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов, кровеносных
сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо проявляется одна из
характерных особенностей простагландинов: зависимость направленности действия
от строения и дозы соединения, от состояния ткани, условий постановки опытов.
Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируют сокращение проксимальных участков
фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные. «Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В
снижают амплитуду и частоту сокращений полосок небеременной матки и усиливают
подвижность беременной матки. «Ин виво» все простагландины, в том числе и ПГ-Е,
оказывают только стимулирующее действие. Способность простагландинов влиять на
сократительную активность матки легла в основу их использования в акушерстве
для стимуляции родовой деятельности и искусственного прерывания беременности.
Так же
простагландины применяют для подавления секреции желудочного сока, образованию
пепсина и соляной кислоты.
Показано
участие простагландинов в воспалительном процессе. В очаге воспаления у
животных и человека обнаружено повышенное образование простагландинов,
подавляемое индометацином и аспирином.
ПГ-Е и ПГ-А
у человека и животных проявляют выраженное антигипертензивное действие.
Снижение давления под влиянием простагландинов происходит как в результате их
периферического сосудорасширяющего действия, так и вследствие изменения
деятельности почек. У лиц с гипертонией обнаружено достоверное уменьшение
содержания ПГ-А в плазме крови.