Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга
Современные
нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга
Представления о механизмах действия нейролептических препаратов
претерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов, когда был создан и введен
в клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств -
аминазин. Классические наблюдения Delay и Deniker по существу открыли эру
психофармакологии не только в психиатрии, но и в общей медицине. Широкий спектр
фармакологических свойств аминазина наряду с многообразием его клинических
эффектов создавали определенные трудности в понимании механизма действия этого
препарата. Определяющим моментом явилось то, что аминазин подобно его
предшественникам - другим производным фенотиазина, известным ранее как
холиноблокаторы (динезин) и антигистамины (дипразин), наряду с мощным
центральным действием угнетающего типа проявлял выраженные периферические
эффекты, в частности способность блокировать адренергические рецепторы.
Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазина
блокировать реакцию “пробуждения” на ЭЭГ (так называемая arousal reaction), что
было убедительно показано как в эксперименте, так и в клинике, как будто хорошо
объясняло наблюдаемый психиатрами психоседативный компонент в действии
препарата. Возникло представление о центральной адренергической блокаде как
основе механизма психотропного действия аминазина. Отсутствие в то время
адекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможности
определить количественные и качественные характеристики способности препарата
непосредственно взаимодействовать с тем или иным рецепторным образованием в
структурах мозга.
Развитие нейрохимического и молекулярного направлений
исследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие определило
существенный прогресс в понимании тонких механизмов действия нейролептиков,
арсенал которых к этому времени значительно возрос. Появились новые нейролептики
не только фенотиазинового ряда (трифтазин, фторфеназин, левомепромазин,
тиоридазин и др.), но также представители других химических рядов - производные
тиоксантена, структурно близкие к фенотиазинам (хлорпротиксен, флуанксол и их
аналоги). Несомненным достижением явилось создание нового класса
нейролептических препаратов - производных бутирофенона, к которым относятся
галоперидол, спиперон, дроперидол и ряд других препаратов.
Согласно современной классификации все эти вещества могут
быть отнесены к классическим нейролептикам, так как в целом для них характерны
фармакологические и клинические свойства, присущие аминазину, а именно:
психоседативное действие, антипсихотический эффект, выраженное влияние на
вегетативные функции (артериальное давление, гладкую мускулатуру,
терморегуляцию), способность вызывать экстрапирамидные расстройства у больных.
Фармакологический спектр классических нейролептиков включает в себя такие
свойства, как угнетающее влияние на поведение и условные рефлексы, антагонизм по
отношению к эффектам фенамина и апоморфина, способность вызывать каталепсию
(эквивалент экстрапирамидного синдрома), выраженное противорвотное действие,
влияние на эндокринные функции и ряд других эффектов. Перечисленные свойства в
той или иной степени отражают отдельные проявления классического
нейролептического синдрома, наблюдаемого в клинике и описанного основателями
клинической психофармакологии. Однако важно отметить, что ни одно из
фармакологических свойств, присущих нейролептикам, не может рассматриваться в
качестве эквивалента собственно антипсихотического действия, поскольку до
настоящего времени не существует адекватной экспериментальной модели психоза.
Таблица 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады (A.Carlsson,
1963-1987 )
Основные положения
Нейролептики - блокаторы дофаминовых рецепторов
Д2 типа
в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.
Блокада этих рецепторов подавляет центральную
дофаминергическую нейропередачу.
Развивается компенсаторное увеличение скорости
биосинтеза
и метаболизма дофамина в соответствующих
структурах мозга.
Фармакология
Подавление возбуждающих эффектов агонистов
дофаминовых
рецепторов - апоморфина, амфетамина и др.
Снижение двигательной гиперактивности, подавление
стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных
рефлексов.
Компенсаторное усиление импульсной активности
дофаминовых
нейронов группы А9, локализованных в
черной субстанции.
Нейрохимия
Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых
рецепторов.
Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза
и оборота
дофамина.
Хроническое введение сопровождается развитием
рецепторной
гиперчувствительности, увеличением числа
дофаминовых рецепторов.
Взаимодействие с рецепторами других
нейротрансмиттеров
(норадреналина, серотонина, гистамина,
ацетилхолина).
Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков
Фармакология
Избирательность действия по отношению к
мезолимбической
и мезокортикальной дофаминергическим системам
мозга (в поведен- ческих тестах - избирательная блокада апоморфиновой
стереотипии лимбического генеза).
Менее выраженное влияние на нигростриатную
дофаминергическую систему.
Отсутствие каталептогенного действия, слабое
влияние
на апоморфиновую стереотипию стриатного
происхождения.
Нейрохимия
Избирательная блокада дофаминергических и
серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга
(высокое сродство
к этим рецепторам).
Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина
преимущественно
в лимбических и корковых структурах мозга
(прилежащее ядро,
префронтальная кора).
Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина
и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса
высвобождения
дофамина, облегчение дофаминергической передачи.
Усиление дофаминергической активности в
лимбических структурах
и префронтальной коре, коррекция дисбаланса
нейротрансмиттеров:
а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин;
б) на уровне глутамат/дофаминергического
взаимодействия
в подкорковых структурах мозга, коррекция
глутаматергического
дефицита.
Данные ПЭТ исследований
Классические нейролептики
На уровне клинически эффективных доз 70-80 %
“занятости” Д2
дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие - высокий риск развития ЭПС)
Атипичные нейролептики
На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 %
серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области
(уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную
симптоматику психоза).
Клинические данные
Эффективность в отношении негативной симптоматики
психоза.
Слабая выраженность или отсутствие
экстрапирамидных расстройств.
Положительное влияние на когнитивные
расстройства.
Отсутствие гиперпролактинемии.
Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола
|
Тип рецептора
Похожие работы на - Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга
|