Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса
Этиология,
диагностика и лечение болезни Грейвса
Энтони Уитман,
Шеффилд (Великобритания)
Тони Уитман —
профессор медицины, декан медицинского факультета университета Шеффилда
(Великобритания), консультант-эндокринолог госпиталя в Шеффилде. После
окончания университета в Ньюкасле, он работал под руководством Сэра Кита
Петерса в королевской медицинской школе последипломного образования в Лондоне,
а также в Кембриджском университете, в Кардифе у профессора Профессор Раджа
Холла и с доктором Тони Фаучи в Национальном Институте Здоровья США. Основным
направлением работ и интересом Тони Уитмана является иммунология и генетика
аутоиммунных эндокринных заболеваний, в первую очередь, заболеваний щитовидной
железы. В прошлом профессор Уитман являлся главным редактором журнала «Clinical
Endocrinology», а в настоящее время редактирует журнал «Clinical and
Experimental Immunology» и «Endocrine Reviews». В 2002 году за работы в области
аутоиммунной патологии щитовидной железы стал лауреатом премии компании Мерк
Европейской Тиреоидологической Ассоциации. Профессор Уитман — автор
многочисленных публикаций и глав многих монографий и учебников, часто выступает
на национальных и международных симпозиумах.
В связи с
ограниченным объемом этого обзора, хотелось бы остановиться лишь на самых
последних и противоречивых аспектах диагностики и лечения болезни Грейвса.
Более подробно с проблемой можно ознакомиться в недавно вышедших публикациях
[1, 2]. По этой же причине очень мало будет сказано об эндокринной
офтальмопатии (ЭОП), которой посвящены прекрасные обзоры литературы [3, 4].
Этиология
К настоящему
времени стало практически очевидно, что последним этапом патогенеза болезни
Грейвса является выработка антител, стимулирующих щитовидную железу (АТ-сЩЖ),
которые связываются с рецептором ТТГ (рТТГ) и активируют его [1, 2]. Многие
иммунологические аспекты болезни Грейвса сходны с таковыми при классическом
аутоиммунном тиреоидите (аутоиммунном гипотиреозе) и эти заболевания в ряде
случаев встречаются в одной и той же семье. При этом факторы, которые
обуславливают развитие различных вариантов аутоиммунного заболевания щитовидной
железы (ЩЖ) у лиц со сходной генетической предрасположенностью, до настоящего
времени остаются неизвестными.
Генетические
факторы
Конкордантность
у однояйцевых близнецов по болезни Грейвса составляет 20 — 30%, при этом роль
генетических предрасположенности в её патогенезе, по сравнению с факторами
окружающей среды, достигает 80% [5]. Риск развития заболевания для сибсов (лs)
составляет порядка 5 — 10%, при этом для HLA-идентичных сибсов — только 7%, что
значительно меньше, чем для однояйцевых близнецов и свидетельствует о том, что
гены комплекса HLA вносят весьма умеренный вклад в генетическую
предрасположенность к болезни Грейвса. Многие исследования выявили ассоциацию
болезни Грейвса с HLA-DR3 у лиц европейской расы и различные ассоциации других
аллелей HLA для других этнических групп [6].
Вторым и, на
сегодняшний день, последним геном, полиморфизм которого ассоциирован с болезнью
Грейвса, является CTLA-4, кодирующий ключевую регуляторную молекулу на
поверхности Т-лимфоцитов, функцией которой является завершение иммунного
ответа. У мышей, лишенных гена CTLA-4 развивается лимфопролиферативное
заболевание и ряд сдвигов в иммунной системе, свидетельствующих о важности
этого гена для иммунной толерантности. Тем не менее, ассоциация аллелей CTLA-4
с болезнью Грейвса еще меньше, чем для HLA и несколько отлична, чем при других
органоспецифических аутоиммунных заболеваниях [7].
В патогенезе
аутоиммунных тиреопатий важную роль могут иметь и другие гены — сколько и какие
именно, мы не знаем. Для ответа на этот вопрос используются два основных
подхода: первый подразумевает изучение ассоциированных с заболеванием генов,
второй — поиск генов-кандидатов путем сканирования генома у сибсов. Оба метода
имеют ограничения, поскольку поиск ассоциированных генов не даст ответ на
вопрос о том, сколько именно генов вовлечены в процесс, тогда как сканирование
генома имеет тенденцию обнаруживать только те гены, которые обуславливают
высокий риск развития заболевания, не менее 10% общего генетического вклада.
Так это исследование не обнаружило гены региона HLA II класса, роль которых в
генетической предрасположенности к болезни Грейвса не высока.
К настоящему
времени описано много потенциальных локусов предрасположенности к болезни
Грейвса: они локализованы на хромосомах 14q31, 18q21, 20q11, Xp11 и Xq21 [8,
9], однако убедительных данных в этом плане пока не получено, поскольку для
этого нужно провести анализ не менее 100 пар сибсов. Международный консорциум
по генетики заболеваний ЩЖ, который к настоящему времени заканчивает анализ
более чем 700 пар сибсов с аутоиммунными тиреопатиями, не подтвердил значимость
связи ни одного из описанных ранее локусов с развитием болезни Грейвса [в печати]. В связи с этим нам остается сделать
малоутешительное заключение о том, что генетическая предрасположенность
действительно играет большое значение в развитии болезни Грейвса, но речь при
этом идет о множественном наследовании, при котором каждый фактор оказывает
незначительный вклад в общую сумму, в связи с чем, его крайне трудно
идентифицировать. Нам известны наиболее значимые по сегодняшним представлениям
локусы (HLA-DR и CTLA-4), но ни одни из них не может объяснить патогенез
поражения ЩЖ.
Факторы
окружающей среды
На стрессовые
события в жизни, как крупные, так и мелкие, случившиеся в течение последнего
года, пациенты с болезнью Грейвса указывают чаще, чем лица, включенные в
контрольную группу, что хорошо, но не до конца убедительно свидетельствует о
роли стресса в патогенезе заболевания [10]; изучение этой гипотезы в
проспективном исследовании трудно себе представить. Значительное увеличение
потребления йода в регионах йодного дефицита с одной стороны может привести к
увеличению заболеваемости тиреотоксикозом за счет декомпенсации функциональной
автономии ЩЖ, а кроме того, может ускорить манифестацию болезни Грейвса у
предрасположенных лиц [1, 2]. Курение имеет слабую ассоциацию с увеличением
заболеваемости болезнью Грейвса, но при этом является наиболее важным фактором
риска манифестации и прогрессирования эндокринной офтальмопатии (ЭОП). С
научной позиции большой интерес представляют ятрогенные причины, способствующие
развитию болезни Грейвса. В частотности, описано несколько случаев развития
заболевания на фоне назначения иммуномодуляторов, таких как б-интерферон
(б-IFN) и на фоне очень интенсивной анти-ретровирусной терапии. (*Не следует путать, а в клинической практике необходимо
дифференцировать, болезнь Грейвса с тиреотоксической фазой
цитокин-индуцированного тиреоидита, который, на фоне терапии препаратами
интерферона, развивается значительно чаще, чем болезнь Грейвса [В.Ф.]).
Не менее
интересный пример — развитие болезни Грейвса у трети пациентов с рассеянным
склерозом, которые получают лечение моноклональными антителами к Т-клеткам. В
этом случае в патогенезе болезни Грейвса может иметь значение индукция
аутоиммунного ответа за счет сдвига соотношения Th1/Th2 или изменения со
стороны Т-регулирующих клеток (табл. 1) [11].
Табл. 1.
Основные механизмы поддержания толерантности Т-лимфоцитов к собственным тканям;
значение каждого из них в предотвращении развития аутоиммунных заболевания
неизвестно, но по отдельности они это не могут осуществить
|
Тимусная
(центральная) толерантность
Разрушение
в тимусе Тимусная анергия
Похожие работы на - Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса
|